Se confirma la eficacia y seguridad de raltegravir a 48 semanas en personas con VIH sin experiencia en tratamientos
Durante la mañana del martes, la IV Conferencia de la IAS ha ofrecido los últimos datos sobre fármacos antirretrovirales que se encuentran todavía en fase de investigación. La llegada de nuevos medicamentos para el VIH abre un horizonte muy esperado tanto por aquellas personas con VIH que nunca han tomado tratamiento y que necesitarán terapias antirretrovirales mejor toleradas, potentes y cómodas, como por aquellas personas con experiencia en tratamientos -muchas de ellas en situación de rescate- y que con los nuevos tratamientos podrán alcanzar la indetectabilidad viral, y por ende mejorar su esperanza y su calidad de vida.
En este último escenario, es decir en tratamiento de rescate, los expertos insisten en la importancia de incluir al menos dos fármacos activos en el régimen de tratamiento. La llegada de nuevos antirretrovirales para el VIH permitirá confeccionar este tipo de terapias potentes dirigidas a personas con virus multirresistentes. No obstante, la información, la secuenciación y la combinación adecuadas de los medicamentos será un factor crucial para evitar situaciones en las que, pese a tener dos fármacos novedosos activos en el régimen, pudieran no funcionar adecuadamente y provocar el desarrollo de resistencias.
Os ofrecemos a continuación una actualización de los datos sobre nuevos fármacos antirretrovirales en ensayos clínicos.
Inhibidores de la proteasa: darunavir
Darunavir (DRV, Prezista®) es un inhibidor de la proteasa (IP) que se encuentra actualmente en Programa de Acceso Expandido. En España ya ha sido aprobado por el Ministerio de Sanidad, y la compañía desea comercializarlo una vez pasadas las vacaciones estivales.
En la IV Conferencia de la IAS se han presentado de nuevo datos del estudio TITAN (TMC114-c214), un estudio de Fase III que compara la seguridad y eficacia a largo plazo de darunavir/ritonavir (DRV/r) con lopinavir/ritonavir (LPV/r, Kaletra®) en personas con experiencia limitada en tratamientos (véase La Noticia del Día 11/07/07).
En el estudio se incluyeron personas con VIH (con una carga viral superior a las 1.000 copias/mL) con experiencia en tratamientos pero naive a LPV y que estaban tomando una terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) estable o que no habían estaban tomando tratamiento durante un periodo de tiempo igual o superior a 12 semanas. Los participantes se distribuyeron aleatoriamente para recibir DRV/r 600mg/100mg dos veces al día o LPV/r 400mg/100mg dos veces al día más un régimen optimizado de base formado por dos o más ITIN y/o ITINN. El criterio de valoración principal fue demostrar la no inferioridad de DRV/r respecto a LPV/r en la respuesta virológica confirmada (<400 copias/mL de carga viral, utilizando el algoritmo TLOVR, siglas en inglés de tiempo hasta perder la respuesta virológica) a las 48 semanas. En caso de no inferioridad, la superioridad de DRV/r fue un criterio de valoración secundario, como también lo fue evaluar otros parámetros virológicos e inmunológicos y la eficacia, seguridad y tolerabilidad durante 96 semanas.
A las 48 semanas, significativamente más pacientes en DRV/r que en LPV/r alcanzaron cargas virales de <400 copias/mL (77% frente a 67%) y <50 copias/mL (71% frente a 60%). El análisis estadístico demostró que la superioridad de darunavir frente a lopinavir era estadísticamente significativa (p=0,008).
Como ya se conocía por publicaciones previas, las personas tratadas con DRV/r experimentaron menos fracaso virológico y desarrollaron menos resistencia tras el fracaso virológico que las personas que tomaron LPV/r.
En sus conclusiones, los investigadores señalan que en este ensayo, que evalúa a personas con experiencia en el uso de tratamiento antirretroviral pero naive a LPV/r, DRV/r fue no sólo no inferior sino también virológicamente superior a LPV/r. El tratamiento con DRV/r fue seguro y generalmente bien tolerado.
Inhibidores de la integrasa: raltegravir
Esta clase de medicamentos actúa inhibiendo la acción de la integrasa, una enzima que el VIH utiliza para acoplar o integrar su material genético en el ADN de la célula que está infectando. Como consecuencia de la inhibición de la integrasa, el virus es incapaz de completar su proceso de replicación e infectar así nuevas células. En la actualidad, existen otros compuestos de la misma familia en investigación (véase La Noticia del Día 29/09/06), pero raltegravir (Isentress® o MK-0518) será probablemente el primero en su clase, si todo sucede según lo previsto.
El Dr. M. Markowitz, del Centro para la Investigación del SIDA Aaron Diamond en Nueva York (EE UU) ha presentado datos a 48 semanas de un estudio multicéntrico (protocolo 004), doble ciego, de distribución aleatoria de raltegravir (100, 200, 400 o 600gr dos veces al día) frente a efavirenz (EFV, Sustiva®) ambos tomados con tenofovir/3TC por personas sin experiencia en tratamientos. El estudio evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia virológica e inmunológica durante 48 semanas en personas con una carga viral ≥5.000 copias/mL y recuentos de CD4 ≥100 células/mm3.
Se incluyó un total de 198 personas, con una media de edad de 36 años. Un 80% eran hombres y un 69% no blancos; un 34% tenía SIDA. La media de la carga viral basal del VIH osciló entre 4,6 y 4,8 log10 copias/ml.
La proporción de personas que alcanzaron una carga viral de <400 o <50 copias/ml a las semanas 24 y 48 fueron las siguientes, según un análisis de intención de tratar (no completado = fracaso):
|
Grupo de tratamiento con TFV/3TC |
<400 copias/ml |
<50 copias/ml |
||||
|
N |
Semana 24 | Semana 48 | Semana 24 | Semana 48 | ||
| raltegravir bid | 100mg |
39 |
95 (83,99) |
97 |
87 (73,96) |
85 (70,94) |
| 200mg |
40 |
85 (70,94) |
85 |
85 (70,94) |
83 (67,93) |
|
| 400mg |
41 |
98 (87,100) |
98 (87,100) |
93 (80,99) |
88 (74,96) |
|
| 600mg |
40 |
95 (83,99) |
90 (76,97) |
95 (83,99) |
88 (73,96) |
|
| efavirenz qd | 600mg |
38 |
95 (82,99) |
87 (72,96) |
92 (78,98) |
87 (72,96) |
Todos los grupos mostraron un descenso sostenido de la carga viral iguales o superiores a 2,2 log10 e incrementos similares en el recuento de CD4 (144-221 células/mm3). Las personas en todos los grupos de dosificación de raltegravir alcanzaron la indetectabilidad viral (<50 copias/mL) antes que las personas en el grupo de EFV; a la semana 24, todos los grupos tuvieron respuestas similares que fueron sostenidas hasta la semana 48. No se han determinado todavía las implicaciones clínicas de este más rápido descenso de la carga viral con raltegravir respecto a efavirenz, pero a buen seguro que la compañía va a hacer más por dilucidarlas.
Se definió fracaso virológico como dos mediciones de la carga viral con al menos una semana de diferencia que mostraran o no respuesta (>400 copias/mL a la semana 24 o interrupción precoz) o recaída virológica (>400 copias/mL después de una respuesta inicial de <400 copias/mL o un incremento de >1,0log10 sobre el nivel nadir).
Los efectos secundarios clínicos asociados al fármaco fueron generalmente similares en todos los grupos, siendo los más comunes nauseas, mareos y dolor de cabeza. Los efectos secundarios de laboratorio fueron poco habituales. Raltegravir no tuvo efectos adversos sobre el colesterol total o el LDL, o sobre los triglicéridos. Los efectos secundarios neuropsiquiátricos fueron significativamente menos frecuentes con raltegravir que con EFV. No hubo efectos secundarios graves asociados al fármaco.
En sus conclusiones, los autores señalan que raltegravir en todas las dosis estudiadas tuvo una potente y duradera actividad antirretroviral similar a EFV/3TC/TFV y fue generalmente bien tolerado en personas que nunca antes habían tomado tratamiento.
No análogos de nucleósido: TMC278
TMC278 o rilpivirina es un fármaco que pertenece a la familia de los no análogos de nucleósido. A diferencia de EFV, TMC278 no está asociado a los efectos secundarios que afectan al sistema nervioso central y que en ocasiones provocan la interrupción del fármaco, incluso cuando funciona bien. Por otro lado, EFV se asocia habitualmente con complicaciones metabólicas, sobre todo aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos.
El Dr. K Ruxrungtham, del Centro de Investigación del SIDA de la Cruz Roja Tailandesa en Bangkok (Tailandia), ha presentado los datos de un estudio que evaluó el perfil metabólico (niveles de lípidos y sensibilidad a la insulina y a la glucosa) de TMC2789 en comparación con EFV.
TMC278-C204 es un estudio de búsqueda de dosis parcialmente ciego, con control y de distribución aleatoria que evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de tres dosis de TMC278 (25mg, 75mg y 150mg una vez al día) en personas con VIH sin experiencia en tratamientos.
En este estudio se midieron los cambios en lípidos en ayunas, insulina y glucosa durante un período de tratamiento de 48 semanas y se calculó el índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR)
Un total de 279 personas fueron distribuidas aleatoriamente al grupo de TMC278 y 89 a EFV; AZT/3TC se utilizó en un 76% de los participantes y TDF/FTC en un 24%. Un 33% eran mujeres y la edad mediana de los participantes fue de 35 años. No se observaron diferencias sustanciales en los parámetros metabólicos entre los diferentes grupos de dosis de TMC278.
Para el grupo combinado de TMC278, los cambios medios desde el nivel basal en colesterol total, colesterol LDL (o colesterol ‘malo’) y triglicéridos fueron estadísticamente significativos más bajos que para EFV. El cambio en el colesterol HDL (o colesterol ‘bueno’) fue estadísticamente significativo más elevado para EFV que para TMC278 y la tasa de colesterol total/colesterol HDL no fue significativamente diferente.
En sus conclusiones, los autores señalan que TMC 278 provocó cambios mínimos en los perfiles lipídicos a la semana 48, lo que podría representar un beneficio potencial frente a EFV. Los cambios medios desde el nivel basal en los niveles de glucosa y en la sensibilidad a la insulina fueron mínimos y no fueron clínicamente relevantes para ambos grupos.
Inhibidores del correceptor CCR5
Los inhibidores del correceptor CCR5 bloquean uno de los receptores de la superficie de la célula (CCR5) que el VIH utiliza para introducirse, manipular el código genético celular y replicarse. En la superficie de la célula se encuentran otros receptores que el virus también puede utilizar para ensamblarse, como el CXCR4, por lo que, antes de que una persona pueda tomar esta clase de medicamentos, es necesario realizar una prueba para verificar hacia cuál correceptor el virus de una persona se dirige y une (lo que se conoce con el nombre de tropismo): si al CCR5, al CXCR4, hacia ambos (lo que se conoce con el nombre de tropismo dual) o un mezcla de todos (tropismo mixto).
Vicriviroc
El profesor Roy Gulick, de la Universidad Cornell en Nueva York (EE UU), ha presentado los resultados a 48 semanas del ACTG 5211, un estudio de Fase II que evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia de vicriviroc (VCV) en personas con VIH con experiencia en tratamientos.
Se trata de un estudio de distribución aleatoria que incluyó a personas con virus de tropismo CCR5, con ≥5.000 copias/mL de carga viral, con experiencia en tratamientos y que estuvieran tomando regímenes que contuviesen ritonavir. Los participantes fueron estratificados por uso de enfuvirtida (T20) y por el recuento de CD4 basal (< o ≥ 50 células/mm3).
VCV a dosis de 5, 10 o 15mg diarios o placebo se añadió al régimen que estaba fracasando durante 14 días; a continuación, los antirretrovirales del régimen de base se optimizaron. Se definió fracaso virológico como <1 log10 copias/mL por debajo del nivel basal en o después de la semana 16; después del fracaso, se permitió el cambio a VCV. La dosis de 5mg (n=30) se interrumpió pronto tras una recomendación del Comité de Control del Estudio y el estudio dejó de ser ciego tras los informes de 5 casos de cánceres. Todos los análisis fueron por intención de tratar.
Un total de 118 personas fueron distribuidas aletatoriamente (8% mujeres; 34% no blancos) con una carga viral mediana de 36.380 copias/mL (4,56 log10) y recuentos medianos de CD4 de 146 células/mm3.
De las 20 personas que tomaron las dosis de 10/15mg de VCV y que habían conseguido <50 copias de carga viral a la 24 semanas, 14 (70%) continuaron indetectables a las 48 semanas. De las 26 personas en los grupos de dosificación de vicriviroc con virus con tropismo R5 y que experimentaron fracaso virológico, 9 (35%) tuvieron virus con tropismo dual/mixto o virus con tropismo CXCR4.
Los efectos secundarios de grado 3/4 fueron similares en los diferentes brazos. Se informó previamente de 8 casos de cánceres, 6 en los brazos de VCV, 2 en el de placebo, y 1 tras cambiar a VCV.
En sus conclusiones, los autores señalan que en pacientes pretratados, tras la optimización del régimen de base de antirretrovirales, VCV (10/15mg) demostró una potente y sostenida supresión virológica durante 48 semanas. Aunque VCV fue generalmente bien tolerado y seguro, todavía necesita conocerse bien la presunta relación de VCV con los cánceres observados.
INCB009471
El Dr. C. Cohen, de la Iniciativa de Investigación Comunitaria en Boston (EE UU), ha presentado los datos de Fase II de este nuevo inhibidor del correceptor CCR5. El estudio se diseñó para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antiviral de la monoterapia con INCB009471 administrada una vez al día a personas con VIH que presentan virus con tropismo CCR5.
Se incluyeron personas con VIH para evaluar 200mg una vez al día de INCB009471 frente a placebo, durante un período de 14 días en un estudio ciego y de distribución aleatoria. Los participantes o bien eran naive o bien no habían tomado tratamiento durante un período mínimo de tres meses.
Un grupo de 21 personas fueron inscritas en este estudio, de las cuales 18 recibieron INCB009471 y 3 placebo. El recuento medio de CD4 al inicio fue de 565 ± 68 células/mm3 y la carga viral media fue de 4,7 ± 0,1 log10. INCB009471 se mostró seguro y bien tolerado. Las personas que recibieron INCB009471 mostraron descensos rápidos de la carga viral alcanzando reducciones de 0,44 log y 1,14 log el día 4 y 7, respectivamente. El nadir del descenso medio de carga viral se produjo el día 16, -1,82log, n=18. En coherencia con la larga vida media plasmática de INCB009471 (aproximadamente 60 horas), la carga viral continuó disminuyendo el día 20 (-1,72log), seis días después de la última dosis de INCB009471. Dos semanas después de la última dosis de INCB009471, la carga viral todavía se redujo >0,8 log en relación con el nivel basal. 17/18 (94%), 15/18 (83%) y 8/18 (44%) de las personas tratadas consiguieron descensos de la carga viral de >1,0 log10, >1,5 log10 y >2,0 log10, en el nadir, respectivamente. Los recuentos de células CD4 fueron estables o aumentaron un poco durante el período de 14 días de terapia.
En sus conclusiones, los autores señalan que INCB009471 muestra una actividad antiviral potente y prolongada contra el VIH con tropismo CCR5 cuando se administró una vez al día durante un período de 14 días. Según los autores, la dosificación de 200mg una vez al día garantiza la puesta en marcha de estudios de Fase IIb en personas con VIH con tropismo CCR5.
Fuente: Elaboración propia.
Referencias:
Markowitz, M. et alii, “Rapid onset and durable antiretroviral effect of raltegravir (MK-0518), a novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment HIV-1 infected patients: 48-week data”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, TUAB101.
Valdez-Madruga, J. et alii, “Comparison of 48-week efficacy and safety of darunavir/ritonavir (DRV/r) with lopinavir/ritonavir (LPV/r) in LPV/r-naïve, treatment-experienced patients: a randomised, controlled phase III trial (TITAN)”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, TUAB101.
Ruxrungtham, K. et alii, “The metabolic profile of TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, TUAB105.
Gulick, R. et alii, “ACTG 5211: phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc (VCV) in HIV-infected treatmentexperienced subjects: 48 week results”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, TUAB102.
Cohen, C. et alii, “Potent antiretroviral activity of the once-daily CCR5 antagonist INCB009471 over 14 days of monotherapy”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, TUAB106.
