Durante toda la semana, La Noticia del Día ofrece, desde Montreal (Canadá), lo más destacado de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI).
- Raltegravir: resultados a 96 semanas de los estudios BENCHMRK
- Raltegravir: nuevos datos sobre la incidencia de cáncer
- Rosiglitazona para tratar la lipoatrofia
- Dosificación de etravirina en niños y jóvenes de 6 a 17 años
- Nuevas moléculas frente al VIH en investigación
- Factores que afectan a la respuesta virológica a darunavir
Raltegravir: resultados a 96 semanas de los estudios BENCHMRK
Xavier Franquet
Después de 96 semanas de tratamiento con raltegravir (400mg dos veces al día) y una terapia de base optimizada (TBO), un 57% de los participantes de los estudios BENCHMRK 1 y 2 mantenía carga viral indetectable (<50 copias/mL), mientras que entre aquéllos que tomaron terapia de base optimizada junto a placebo el porcentaje fue del 26%.
En el grupo con raltegravir (RAL, Isentress®) había un total de 462 personas al inicio del estudio, por 237 en el grupo con placebo y TBO. Todas tenían resistencia documentada a tres clases de antirretrovirales. La mediana de edad al comienzo fue de unos 45 años y aproximadamente un 88% eran hombres. Antes, habían estado una mediana de 10 años en tratamiento y la media geométrica de las cargas virales que tenían en el momento de empezar el estudio era de unos 4,6log.
Los resultados a 48 semanas de estos estudios (carga viral indetectable en el 62% de pacientes que recibieron RAL y el 33% de los que recibieron TBO+placebo) sirvieron para que RAL obtuviera, en 2007, aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, en sus siglas en inglés) para su uso en personas con experiencia previa en empleo de antirretrovirales y carga viral detectable a pesar de estar recibiendo tratamiento anti-VIH.
En cuanto al cambio en el recuento de CD4, después de casi dos años, los participantes que tomaron RAL experimentaron un aumento medio de 123 células/mm3, mientras que los que recibieron TBO tuvieron un aumento medio de 49 células/mm3. A las 48 semanas, los resultados habían sido de 109 y 45 células/mm3. Al empezar el estudio tenían de mediana 119 y 123 células/mm3, respectivamente.
En general, según los resultados presentados, RAL fue bien tolerado en comparación con placebo. La tasa de enfermedades definitorias de sida nuevas o recurrentes fue del 2,2% en el grupo de RAL y de 4,1% en el de placebo, lo que supone un riesgo relativo [RR] de 0,5 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,2-1,3). La tasa de cáncer entre quienes tomaron RAL fue del 3,0%, y del 2,6% en el grupo con TBO, lo que supone un RR de 1,1 [IC95%: 0,5-3,1]. El fracaso virológico de RAL fue asociado a la aparición de una de las mutaciones primarias Q148, N155 e Y143 junto con, al menos, otra mutación.
Con el nombre comercial de Isentress®, raltegravir está comercializado en España desde febrero de 2008.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Steigbigel RT, Cooper DA, Eron JE, et al. 96-Week Results from BENCHMRK 1 & 2, Phase III Studies of Raltegravir in Patients Failing Antirreroviral Therapy with Triple-Class Resistant HIV. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 571b.
Raltegravir: nuevos datos sobre la incidencia de cáncer
Xavier Franquet
En 2007 y a las puertas de su aprobación por parte de las autoridades sanitarias de los EE UU y Europa, una de las preocupaciones acerca de raltegravir fue el desequilibrio en las tasas de cáncer observadas en el grupo de raltegravir (RAL) más terapia de base optimizada (TBO) en comparación con el grupo con placebo y TBO en los estudios BENCHMRK. La preocupación no había surgido por una tasa más elevada de lo normal de cánceres en el grupo de RAL, sino, más bien, por una tasa más baja de lo esperado en el grupo de placebo y TBO, puesto que se trataba de personas con una mediana de 10 años en tratamiento y un amplio uso de antirretrovirales en todo ese tiempo. 
Entonces, Merck (la compañía propietaria de RAL) presentó a la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) dos meses más de datos de seguridad, incrementando así la cantidad de información paciente/año en un 40%, con lo que las tasas quedaron equilibradas entre los dos grupos. En ese momento, los investigadores sugirieron que las diferencias observadas antes parecían responder a un inesperado análisis estadístico a corto plazo como consecuencia de la escasa duración de los datos. La FDA encontró adecuadas las explicaciones y aprobó RAL a finales de 2007.
En esta edición de la CROI, Merck ha mostrado nuevos datos que recogen todos los casos de cáncer observados en cinco estudios prospectivos de reparto aleatorio llevados a cabo con RAL, y en el programa de acceso expandido (PAE) previo a su comercialización. Para este análisis, se ha utilizado una definición amplia de cáncer, que incluye las recaídas, los cánceres de piel distintos a melanoma y los carcinomas in situ (se dice del carcinoma que no ha roto la capa basal y, por ello, no se ha extendido).
Los estudios en cuestión son el P005 y los BENCHMRK 1 y 2 (en pacientes pretratados), y el P004 y el STARTMRK (en pacientes naïve). En su conjunto, todos estos ensayos llevaron a cabo un seguimiento a doble ciego de al menos 48-120 semanas (exposición a RAL de más de 1.700 persona-años) y no se vieron diferencias significativas entre el grupo de RAL y el de placebo. Respectivamente, las tasas fueron de 1,7 y 2,3 por cada 100 persona-años, y el riesgo relativo [RR] fue de 0,72 (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,4-1,5).
En el seguimiento posterior, una vez abierto el estudio, y con una exposición adicional a RAL de 600 persona-años, las tasas fueron similares a las observadas en las fases ciegas de los ensayos. Durante el programa de acceso expandido, con un seguimiento medio de 24 semanas a más de 5.400 pacientes (exposición de más de 2.200 persona-años), la tasa de cáncer (2,2 por cada 100 persona-años), usando la definición más amplia, continuó siendo similar a la registrada en todos los estudios (2,1).
En sus conclusiones, los investigadores que han realizado este análisis afirman que no se han encontrado diferencias en cuanto al riesgo de cáncer en personas con VIH que reciben RAL en comparación con otros antirretrovirales, independientemente de si se utiliza un definición más o menos amplia de cáncer.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Cooper DA, Steigbigel R, Lennox J, et al. Review of Cancer Incidente in Raltegravir Clinical Trials. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 859.
Rosiglitazona para tratar la lipoatrofia
Xavier Franquet
La lipoatrofia (pérdida de grasa subcutánea especialmente visible en extremidades, nalgas y cara) es una de las complicaciones del tratamiento antirretroviral más desfiguradoras. Los análogos de la timidina, como estavudina (d4T, Zerit®) y zidovudina (AZT, Retrovir®, y coformulado en Combivir® y Trizivir®), se relacionan con su desarrollo. Ya hace años, se llevaron a cabo estudios con glitazonas agonistas de los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas gamma [PPAR-γ ] para el tratamiento de la lipoatrofia; pero muchos de los pacientes que participaron entonces en dichas investigaciones seguían tomando d4T o AZT, lo que pudo haber impedido que se observaran mejoras.
El estudio que Grace McComsey, de la Universidad de Cleveland en Ohio (EE UU), ha presentado en la CROI inscribió solamente a personas que habían dejado de tomar análogos de la timidina. Un total de 71 personas (17% mujeres) fueron repartidas para tomar rosiglitazona (ROSI, Avandia®) o placebo durante 48 semanas. Los investigadores encontraron que ROSI, a dosis de 4mg dos veces al día, se asociaba a un aumento significativo de grasa subcutánea en las extremidades (media de 900 gramos) en comparación con placebo (media de 253 gramos), así como a una mejora de la sensibilidad a la insulina, sin que se vieran afectados los lípidos ni la densidad mineral ósea.
Es muy probable que se siga investigando el uso de ROSI para tratar la lipoatrofia. Para ello, es muy importante también tener en cuenta las preocupaciones sobre su seguridad, pues existe una controversia sobre su posible implicación en un aumento en el riesgo de infarto de miocardio (véase Actualización en Tratamientos 24/05/2007).
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: El Bejjani D, Tungsiripat M, Rizk N, et al. Rosiglitazone Improves Lipoatrophy in Patients Receiving Thymidine-sparing Regimens. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 42LB.
Dosificación de etravirina en niños y jóvenes de 6 a 17 años
Juanse Hernández
Etravirina (Intelence®) es un medicamento antirretroviral que pertenece a la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN). Este fármaco fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, en sus siglas en inglés) para el tratamiento de la infección por VIH, y está indicado para tomarse junto a un inhibidor de la proteasa (IP) –potenciado con ritonavir (Norvir®)– y otros antirretrovirales en personas que ya han recibido terapia previamente. Su comercialización en España fue aprobada el pasado mes de enero por el Ministerio de Sanidad y Consumo (véanse La Noticia del Día 01/09/08 y La Noticia del Día 23/01/09).
En adultos, la dosis oral recomendada de etravirina es de 200mg (dos comprimidos de 100mg de Intelence®) dos veces al día con comida. También se pueden disolver los comprimidos en un vaso de agua. En el caso de niños y jóvenes, hasta la fecha no se ha establecido la dosificación de este fármaco, motivo que ha llevado al laboratorio belga Tibotec a realizar un ensayo de fase I cuyos resultados se han presentado durante esta edición de la CROI. El objetivo de este estudio fue determinar la dosis basada en el peso corporal que conseguiría concentraciones de etravirina en niños pretratados similares a las de los adultos.
En el estudio se inscribió a niños y jóvenes de edades comprendidas entre los 6 y los 17 años con dos resultados consecutivos de carga viral indetectable (<50 copias/mL), que estaban tomando un régimen estable que contenía lopinavir/ritonavir (Kaletra®). El ensayo tenía dos fases secuenciales de dosificación: en la primera, 20 niños (diez de ≥6 a <12 años y diez de ≥12 a ≤17 años) recibían 4 mg/kg dos veces al día después de una comida; en la segunda fase, otros 20 niños (con el mismo reparto de edades) tomaban 5,2 mg/kg dos veces al día tras una comida. Etravirina se añadió al régimen antirretroviral (que estaban tomando niños y jóvenes) durante 7 días; al octavo día, los participantes recibieron la dosis de la mañana de etravirina y, a continuación, se les realizó un examen farmacocinético de este fármaco durante 12 horas. Se utilizaron comprimidos de 100 y 25mg, éstos últimos sólo disponibles en la investigación clínica. Los parámetros farmacocinéticos se compararon con los de los adultos con VIH, y se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de etravirina hasta 30 días después de la dosificación.
Los resultados muestran que la administración de etravirina a dosis de 4 mg/kg y 5,2 mg/kg dos veces al día con comida proporciona en niños y adolescentes con VIH concentraciones comparables a las que se observan en adultos con VIH que toman 200mg dos veces al día. Los parámetros farmacocinéticos en la fase II (es decir, con 5,2 mg/kg de etravirina) fueron más comparables a los que se observan en los adultos con VIH que forman parte de los estudios DUET-1 y DUET-2.
Etravirina fue, en general, segura y bien tolerada. La mayoría de efectos secundarios fueron de grado 1 ó 2; los participantes comunicaron sobre todo rinitis y cefalea. Dos participantes experimentaron exantema cutáneo (rash) al octavo día en la fase I, que se resolvió de forma espontánea después de unos días. Durante el estudio, no se produjeron abandonos ni efectos secundarios graves; tampoco el uso de etravirina se asoció con anomalías de laboratorio clínicamente relevantes.
Los investigadores han decidido seleccionar la dosis de 5,2 mg/kg dos veces al día para los futuros ensayos en población pediátrica de 6 a 17 años de edad. Según señalan en sus conclusiones, dos han sido los motivos que les han hecho decantarse por la dosis más elevada: por un lado, la preocupación generalizada de que los niños con VIH pudieran estar tomando dosis más bajas de las que les correspondían, y por otro, la ausencia de indicios de gravedad durante la fase II que pusieran en peligro la seguridad de los participantes.
Un ensayo de fase II en curso, el estudio PIANO (siglas en inglés de ensayo pediátrico con Intelence como una opción de ITINN activo), está actualmente evaluando con mayor profundidad la farmacocinética, seguridad y eficacia de etravirina durante 48 semanas en niños con VIH pretratados.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Königs C, Feiterna-Sperling C, Esposito S. Pharmacokinetics and dose selection of etravirine in HIV-infected children between 6 and 17 years, inclusive. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 879.
Nuevas moléculas frente al VIH en investigación
Juanse Hernández
En los últimos años, hemos sido testigos de la comercialización de no pocos medicamentos para el VIH en un período relativamente corto de tiempo. Nuevos fármacos con mejor perfil y nuevas familias de medicamentos han pasado a engrosar el arsenal terapéutico del VIH, ampliando las opciones terapéuticas para las personas con el virus.
Esta concentración excepcional de nuevos medicamentos para el VIH probablemente no la volvamos a ver en un tiempo. Pese a ello, la investigación de nuevos compuestos continúa, y la CROI ofrece la posibilidad de conocer aquéllas moléculas que están todavía en fases muy precoces de su desarrollo y de las que se espera que, algún día, si demuestran ser eficaces y seguras, puedan añadirse también a la lista de medicamentos que sirven para tratar el VIH.
Un grupo de investigadores brasileños ha presentado los resultados de un producto natural, dolabela diterpene, extraído de un alga marrón llamada Dictyota pfaffii, que se puede encontrar en Atol das Rocas en Río Grande del Norte (Brasil). Este producto pertenece a la familia de los inhibidores de la maduración, una familia de antirretrovirales en desarrollo que actúa en el último estadio en el ciclo vital del VIH dentro de la célula humana infectada. Durante esta etapa, el ARN surgido del núcleo de la célula infectada se acopla con diferentes proteínas para formar una nueva partícula viral o virión. Los inhibidores de la maduración persiguen impedir que estos viriones alcancen la madurez interfiriendo en la formación de la cápside viral (la estructura que alberga el material genético del VIH). Como consecuencia, los viriones liberados de la célula infectada carecen de capacidad para infectar nuevas células.”
Según los resultados presentados in vitro, dolabela diterpene inhibe la replicación tanto de virus de tipo salvaje como de virus resistentes a los análogos de nucleósido, no análogos de nucleósido e inhibidores de la proteasa. Asimismo, el compuesto tiene actividad antiviral frente a virus con mutaciones de resistencia a bevirimat (P4-457), otro inhibidor de la maduración en investigación (véase La Noticia del Día 04-11-08).
La compañía ImQuest BioSciences ha mostrado los resultados del desarrollo preclínico de IQP-0410, un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) que actuaría frente al VIH tipo 1 y tipo 2 (VIH-1 / VIH-2). Según los investigadores, el compuesto tiene una gran potencia y sería más activo frente al VIH-1 que nevirapina (Viramune®) y de similar potencia que efavirenz (Sustiva®), pero sin la toxicidad asociada a este no análogo. Además, el hecho de tener actividad muy significativa frente al VIH-2 lo convierte en el primer miembro de una nueva familia de fármacos del VIH. Dado que el compuesto inhibe también cepas de virus resistentes a múltiples fármacos, los investigadores subrayan su potencial para utilizarlo en terapias de rescate.
También se han presentado los resultados de OBP-601, un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (derivado de la estavudina –d4T–). El compuesto ha mostrado una potente actividad in vitro anti-VIH frente a varios subtipos de VIH-1 de tipo salvaje y aislados clínicos resistentes a múltiples fármacos. Cepas con la mutación de resistencia M184V evidenciaron un descenso en la susceptibilidad de 3 a 10 veces . En la CROI se han expuesto los resultados de un estudio de escalado de dosis en 64 voluntarios sanos. El compuesto fue generalmente bien tolerado y no se observaron efectos secundarios graves. Los investigadores señalan que el fármaco pasará a la siguiente fase de investigación con voluntarios con VIH, y que han seleccionado la dosis de 100mg; esperan que esta dosis proporcione las concentraciones adecuadas de OBP-601 para inhibir el VIH-1 con o sin la mutación M184V.
Referencias: Abreu CM, da Costa, LJ, Ferreira WJ, et al. New HIV-1 Maturation Inhibitor Extracted from Brazilian Brown Algae Dictyota pfaffii. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 562.
Kaludov N, Watson KM, Buckheit RW, et al. Preclinical Development of IQP-0410, a Highly Potent Dual-Acting Agent for the Therapy of HIV-1 Infection.16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 558.
Paintsil E, Mastuda K, Ross J, et al. A single-dose Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of OBP-601, a Novel NRTI, in Healthy Subjects. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 568.
Factores que afectan a la respuesta virológica a darunavir
Juanse Hernández
Darunavir (Prezista®) potenciado con ritonavir (Norvir®) es un inhibidor de la proteasa que ha sido aprobado para el tratamiento de inicio a una dosis de 800/100mg una vez al día. Durante esta edición de la CROI, se han presentado los resultados de un estudio que ha tratado de determinar los factores que influyen en la respuesta virológica a darunavir/ritonavir. Los investigadores hicieron uso de la cohorte de pacientes del estudio ARTEMIS, un ensayo de fase III en curso, de distribución aleatoria y con grupo control, que evalúa la eficacia y la seguridad de darunavir/ritonavir en comparación con lopinavir/ritonavir en personas sin experiencia previa en el empleo de medicación antirretroviral (véase La Noticia del Día 31-10-08).
En el análisis, cuyos resultados ahora se dan a conocer, los investigadores examinaron el efecto de diferentes factores basales y de tratamiento (como por ejemplo la adhesión) sobre la consecución de carga viral indetectable (<50 copias/mL) a la semana 96 en diferentes grupos de pacientes que participaron en el mismo .
En este ensayo, se consideraba que un participante tenía una carga viral de más de 50 copias a la semana 96 si había interrumpido el tratamiento antes de ese momento por cualquier motivo: si no había conseguido carga viral indetectable en, como mínimo, dos mediciones consecutivas antes de la semana 96; si había experimentado un rebote de la carga viral por encima de las 50 copias/mL durante dos mediciones consecutivas a la semana 96 después de una supresión inicial (incluso si era un rebote temporal, se consideraba que el tratamiento había fracasado).
En este análisis, si un participante mostraba dos mediciones consecutivas de carga viral detectable durante el tratamiento, y a continuación, se conseguía la indetectabilidad confirmada en dos mediciones consecutivas, entonces se consideraba que la terapia había resultado exitosa.
Entre las variables que se incluyeron en el análisis, figuraron edad, género, origen étnico, región, adhesión, carga viral y recuento de células CD4 basales.
Un total de 343 participantes fueron distribuidos en el brazo de darunavir/ritonavir y 346 en el lopinavir/ritonavir. Los datos demográficos y las características basales relativas a la enfermedad fueron similares en ambos grupos.
A la semana 96, un 79% de los pacientes que tomaron darunavir/ritonavir alcanzó la indetectabilidad viral en comparación con un 71% de los recibieron lopinavir/ritonavir. Cuando los investigadores evaluaron la respuesta en función de la adhesión al tratamiento, no consiguieron hallar diferencias estadísticamente significativas en la respuesta (carga viral indetectable) a la semana 96 entre los participantes adherentes de ambos grupos de tratamiento (82% en el grupo de darunavir/ritonavir frente a 78% en el de lopinavir/ritonavir).
Sin embargo, sí que observaron que, en los participantes con una adhesión subóptima, los que recibieron darunavir/ritonavir tuvieron una mayor tasa de respuesta virológica (<50 copias/mL) que los que tomaron lopinavir/ritonavir (76% frente a 53%, respectivamente).
En el brazo de darunavir/ritonavir, las personas con una adhesión subóptima mostraron tasas similares de respuesta virólogica que los participantes adherentes (76% frente a 82%; p= 0,3312). No obstante, en el grupo de lopinavir/ritonavir, las personas con una adhesión subóptima tuvieron tasas estadísticamente más bajas de respuesta virológica que aquéllas con una buena adhesión (53% frente a 78%; p <0,0001).
En los análisis multivariables , la diferencia en la respuesta virológica (carga viral indetectable) que favorecía al grupo de tratamiento con darunavir/ritonavir se mantuvo tras ajustar por los principales factores pronóstico de respuesta (efecto del tratamiento, adhesión y carga viral basal). Estos resultados también se observaron cuando se excluyó del análisis a los pacientes que suspendieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios o por otros motivos.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Nelson M, Yeni P, Sension M, et al. Factors affecting virologic response to darunavir/ritonavir in treatment-naïve HIV-1-infected patients in ARTEMIS at 96 weeks. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Poster abstract 575.
