Se confirma que la presencia de ciertos polimorfismos en la proteína Gag del VIH reduce la eficacia de bevirimat
Según los resultados presentados en la 48 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés) celebrada la semana pasada en Washington DC (EE UU), bevirimat (también llamado PA-457) disminuyó en más de diez veces la carga viral en régimen de monoterapia durante dos semanas, pero siempre y cuando los niveles del fármaco en sangre alcanzaran 20 µg/mL y el VIH no presentara polimorfismos que le confirieran resistencia.
Desarrollado por los laboratorios estadounidenses Panacos Pharmaceuticals, bevirimat es un fármaco experimental perteneciente a una nueva clase de antirretrovirales conocida como inhibidores de la maduración. Esta familia de antirretrovirales en desarrollo impide que los viriones surgidos del núcleo de la célula infectada alcancen la madurez, interfiriendo en la formación de la cápside viral (la estructura que alberga el material genético del VIH).
Investigaciones previas habían revelado que cuantos menos polimorfismos (variaciones en la secuencia de un gen no provocadas por la exposición previa a los antirretrovirales) tuviera la proteína Gag del VIH de una persona, mejor era su respuesta a bevirimat (en particular, en las posiciones Q369, V370 y T371).
En caso de que logre la aprobación de las autoridades médicas, este hallazgo sugiere que el uso de bevirimat podría requerir una prueba previa al tratamiento que descartase a aquellas personas que alberguen un virus no susceptible a este fármaco, de forma análoga a como actualmente sucede con el antagonista del correceptor CCR5 maraviroc (Celsentri®).
Asimismo, el desarrollo de bevirimat se ha topado con problemas relacionados con su formulación y biodisponibilidad. La respuesta a este inhibidor de la maduración parece depender en un grado muy alto de la dosis. Así, según estudios anteriores, el comprimido de 400mg había producido niveles en plasma inesperadamente bajos, lo que se había traducido en resultados decepcionantes.
En un estudio de fase II, a doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 59 personas con experiencia en tratamiento, cuarenta y seis de ellas se repartieron en cinco grupos que tomaron durante dos semanas 250, 300, 350 ó 400mg de bevirimat en solución oral ó 400mg en comprimido, como añadido a un régimen antirretroviral que había fracasado, mientras que a los 13 pacientes restantes se les añadió placebo (véase Actualización en Tratamientos 07/03/08).
Tras un cambio en el formato inicial del ensayo, veintinueve personas más probaron 300mg de bevirimat líquido en comparación con placebo. Dos tercios de estas 29 personas habían tenido exposición previa a los antirretrovirales, y la mitad tenía un virus con polimorfismos en el gen gag en las posiciones 369, 370 y 371. La carga viral de todos los participantes superaba las 2.000 copias/mL cuando se les añadió bevirimat o placebo.
En las 31 personas en el diseño del estudio original y corregido que alcanzaron una concentración mínima de bevirimat superior a 20 µg/mL y que no presentaban los polimorfismos mencionados, la carga viral experimentó una caída media de 1,18log10 copias/mL tras las dos semanas de monoterapia con este inhibidor de la maduración, en comparación con un descenso de 0,10log10 copias/mL en los participantes que habían recibido placebo.
Sin embargo, las tasas de respuesta en las personas que tomaron bevirimat y tenían un virus con cualquiera de los tres polimorfismos fueron más bajas. Los estudios de cohorte en Norteamérica y Francia indican que entre el 60 y el 68% de las personas con VIH albergan un virus sin estos polimorfismos. No obstante, el doctor Lalezari, responsable del estudio, señaló que podría haber otros polimorfismos desconocidos que también afectaran la respuesta a bevirimat.
Entre los 75 pacientes que tomaron bevirimat, un total de 49 (75%) experimentaron al menos un efecto secundario durante el estudio, en comparación con 8 de los 13 (61%) que recibieron placebo. Los efectos adversos más comunes -diarrea, náuseas y dolor de cabeza- fueron tan frecuentes en el grupo de placebo como en el de bevirimat. Cinco personas (7%) del grupo de bevirimat tuvieron sueños anómalos y dos (3%), mareos, frente a ninguno en el grupo de placebo, aunque el reducido número de participantes no permite extraer conclusiones relevantes al respecto.
Otra compañía farmacéutica estadounidense, Myriad Genetics, anunció recientemente el próximo inicio de un ensayo clínico de fase IIa con Vivecon™, el segundo inhibidor de la maduración en desarrollo (véase La Noticia del Día 01/10/2008).
Fuente: NATAP / Elaboración propia.
Referencia: Lalezari, McCallister S, Gigliotti M, et al. A phase 2 safety and efficacy study of bevirimat in heavily treatment experienced HIV+ patients identifies the target phase 3 study profile. 48th Annual International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). October 25-28, 2008. Washington, DC. Abstract H-891.
