Un compuesto en investigación se muestra prometedor en personas coinfectadas por VIH y VHC
El tratamiento combinado de interferón pegilado y ribavirina constituye la terapia estándar de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). La eficacia de este tratamiento varía de forma amplia, por lo que sus limitaciones son significativas. En primer lugar, un grupo considerable de personas tratadas o no consigue una respuesta viral sostenida (RVS, carga viral indetectable del VHC 24 semanas después de finalizar el tratamiento) o no tolera sus efectos secundarios. Otros pacientes logran reducir la carga viral durante el tratamiento, pero no pueden tolerar la dosis terapéutica completa o la duración adecuada del mismo como consecuencia de sus efectos secundarios, por lo que deben recurrir a la modificación de la dosis y, algunos pacientes, a la interrupción de la terapia. Las limitaciones se agravan aún más en el caso de las personas coinfectadas por VIH y VHC.
Por este motivo, se necesitan con urgencias nuevas opciones terapéuticas para el VHC. En la actualidad, se están investigando nuevos compuestos para tratar la hepatitis C, sin embargo, todavía transcurrirán algunos años hasta que estén disponibles las nuevas formulaciones. Entre los nuevos fármacos en investigación, hay los que se administran por vía oral (inhibidores de la proteasa (IP) y la polimerasa), nuevas formulaciones de interferón, terapias de base inmunitaria (TBI) y vacunas terapéuticas.
Sin embargo, estos compuestos en desarrollo se estudian primero en personas que sólo están infectadas por VHC y, posteriormente, una vez se ha demostrado su seguridad y eficacia, se realizan estudios específicos en población coinfectada por VIH y VHC. Como consecuencia de ello, las personas coinfectadas por ambos virus tienen más limitado el acceso precoz a los fármacos experimentales para el VHC, pese a que necesitan con mayor urgencia la llegada de los nuevos fármacos.
Los activistas en tratamientos llevan debatiendo desde hace tiempo cómo acelerar el acceso y la investigación de nuevos fármacos para la hepatitis C dirigidos a personas que viven con VIH y VHC. El fruto de su esfuerzo lo constituye la “Declaración de Sitges”, un texto consensuado que, por primera vez, reclama la implicación de todas las partes (ONG, médicos, industria farmacéutica, autoridades sanitarias) en facilitar un acceso precoz y ensayos tempranos en quienes viven con ambos virus (véase La Noticia del Día 14/05/07).
Entre los nuevos fármacos en investigación para el VHC, Debio-025 es un inhibidor de la ciclofilina que está siendo estudiado desde sus fases más tempranas en un pequeño grupo de personas coinfectadas por VIH y VHC. Un equipo de investigadores polacos y suizos demostró, a finales de 2006, la actividad potente de Debio-025 frente a ambos virus in vitro e in vivo en los estudios preclínicos (véase La Noticia del Día 08/11/06). Ahora, el mismo equipo de expertos ofrece, en la edición de marzo de 2008 de Hepatology, los datos de un ensayo a doble ciego, de distribución aleatoria y con control con placebo de este nuevo fármaco.
Las ciclofilinas son proteínas de unión intracelulares implicadas en diferentes procesos, como por ejemplo la respuesta inmunitaria, la secreción proteínica y la función mitocondrial. Según los investigadores, la ciclofilina B es un regulador funcional del ARN polimerasa dependiente del ARN del VHC (NS5B), que es la enzima responsable de la replicación viral. Por lo tanto, la inhibición de la ciclofilina es el mecanismo de acción de Debio-025.
En el estudio que ahora se publica se incluyó a 23 personas con VIH, de las cuales 19 estaban coinfectadas por ambos virus y 4 sólo tenían VIH. Todos ellos eran de origen caucásico, la mayoría hombres (18), y todos tenían carga viral del VIH detectable (>5.000 copias/mL) y un recuento de CD4 superior a 250 células/mm3. Los participantes coinfectados tenían carga viral del VHC detectable (>2.000 copias/mL), eran negativos a la hepatitis B y ninguno tenía enfermedad hepática descompensada.
A los participantes se los distribuyó de forma aleatoria para recibir o 1.200mg de Debio-025 (n=19) o placebo (n=4) por vía oral, dos veces al día, durante 14 días, seguidos de un período de 4 semanas sin tratamiento. El ensayo se diseñó como estudio de prueba de concepto con un único régimen basado en una dosis próxima a la máxima tolerada.
En las 16 personas coinfectadas, después de 14 días, la media de la carga viral del VHC se redujo significativamente más en el brazo de Debio-025 que en el de placebo (3,6 frente a 0,73 log10; p<0,0001). Todos los participantes coinfectados (94%), excepto uno, consiguieron un descenso de la carga viral del VHC de 2 log10, como mínimo.
Debio-025 se mostró activo frente a los tres genotipos del VHC incluidos en el estudio (1, 3 y 4). Sin embargo, la respuesta fue mayor en personas con genotipo 3 (reducción media de la carga viral del VHC de 4,64 log10) que en aquéllas con genotipos 1 o 4 (reducción media de 3,19 log10). Tres participantes (uno para cada genotipo) lograron reducir la carga viral del VHC hasta niveles indetectables al día 15. Durante el tratamiento, no se observó un avance viral del VHC, lo que sugiere que Debio-025 tiene una barrera relativamente alta de resistencia.
La carga viral del VIH también disminuyó desde el nivel basal en las personas que tomaron el fármaco en experimentación, aunque el descenso no fue significativamente mayor que el observado en las personas que recibieron placebo (descenso medio de 1,03 frente a 0,56 log10, respectivamente).
La incidencia total de efectos secundarios fue similar en los dos grupos, aproximadamente un 75% en cada uno de ellos. En el brazo de Debio-025, los efectos adversos más comunes fueron ictericia, dolor abdominal, vómitos, fatiga y fiebre. Además, un total de 15 pacientes (79%) en el grupo de Debio-025 experimentó una elevación de los niveles de bilirrubina total, de los cuales la mitad desarrolló ictericia y, como consecuencia, 4 interrumpieron el tratamiento. No se registraron en ningún participante elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil-transferasa (GGT) o de fosfatasa alcalina (ALP).
No hubo indicios de laboratorio de un aumento de hemólisis (descomposición de los glóbulos rojos), pero en dos pacientes se observó un descenso en los recuentos de plaquetas. Todos los efectos secundarios fueron leves-moderados y, por lo general, se resolvieron tras la interrupción del fármaco del estudio.
En los participantes coinfectados tratados con Debio-025, los niveles de ciclofilina B en las células mononucleares de sangre periférica descendieron de 67 ng/mg proteína a nivel basal a 5 ng/mg proteína al día 15 (p<0,001). En el grupo placebo, el nivel medio de ciclofilina B permaneció invariable durante el estudio. El único paciente con un descenso de la carga viral del VHC inferior a 1 log10 experimentó también una reducción en los niveles de ciclofilina B.
Según los expertos, la fuerte caída en los niveles de ciclofilina B inducida por Debio-025 coincide con el descenso de la carga viral de la hepatitis C. Y añaden: “Se trata de los primeros datos preliminares en humanos que apoyan la hipótesis de que ciclofilina B podría desempeñar un papel importante en la replicación del virus de la he
patitis C y de que la inhibición de la ciclofilina es una diana válida para el desarrollo de fármacos frente al VHC.”
Como consecuencia de la alta tasa de elevación de la bilirrubina observada en este ensayo, los autores sugieren que la dosis de 1.200mg dos veces al día fue, probablemente, demasiado alta; asimismo, señalan que “los futuros estudios tendrán que establecer los efectos significativos anti-VHC en dosis más bajas sin la inducción de hiperbilirrubinemia clínicamente relevante”.
Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencia: Flisiak R, Horban A, Gallay P, et al. The cyclophilin inhibitor Debio-025 shows potent anti-hepatitis C effect in patients coinfected with hepatitis C and human immunodeficiency virus. Hepatology 47(3): 817-826. March 2008.
