En la conferencia se plantearon hallazgos que suscitan interrogantes en la investigación de una cura de la infección
A pesar de que durante los primeros años de tratamiento antirretroviral las personas experimentan una disminución del número de células del denominado reservorio viral, posteriormente dicha reducción se interrumpe e incluso el tamaño del reservorio puede empezar a aumentar de forma lenta. Este es la principal conclusión de un estudio presentado recientemente en el transcurso de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2023) y que ha puesto una nota de cautela a la viabilidad de determinadas estrategias de curación también presentadas en otras sesiones del encuentro (véase La Noticia del Día 11/04/2023). En estudios anteriores se había determinado que, cuando una persona tomaba tratamiento, el reservorio viral se reducía a la mitad en poco más de dos años. Sin embargo, en el estudio presentado en la CROI se observó que la proporción de células infectadas de forma productiva disminuía durante los 3-4 primeros años de tratamiento antirretroviral, pero después dejó de hacerlo e incluso parece haber aumentado ligeramente desde entonces.
En el estudio presentado en la conferencia participaron 31 personas que habían estado en tratamiento antirretroviral con carga viral indetectable durante una mediana de casi 23 años. Las personas habían comenzado el tratamiento con recuentos de CD4 cercanos a cero, pero 15 años después de iniciarlo, su mediana de CD4 aumentó hasta situarse en torno a las 800 células/mm3 antes de estabilizarse en alrededor de 650 células/mm3.
Se realizó un análisis a las personas para detectar todas las células que contenían fragmentos de ADN proviral. La mayoría de dichos fragmentos eran incompletos o presentaban mutaciones que les hacen incapaces de producir virus viables (se estima que sólo uno de cada 100 CD4 infectados contiene ADN proviral capaz de producir virus viables). De mantenerse la tendencia registrada en estudios anteriores, cabría esperar que la proporción de células que contienen ADN del VIH se redujera de 200 por millón a dos por millón en 24 años.
No obstante, el reservorio de ADN proviral sólo disminuyó durante los primeros nueve años de tratamiento antirretroviral, e incluso entonces no mucho. Después, se mantuvo estable o creció levemente, hasta el punto de que en la mayoría de las personas había retornado al punto de partida. La proporción de células con ADN capaces de producir virus viables fue la misma con independencia del tiempo de tratamiento antirretroviral.
Dentro del estudio, se tomaron muestras de tres personas para realizar la secuencia del ADN en las células T CD4 quiescentes. Se comprobó que se pudo obtener virus viable a partir de algunas muestras procedentes de dos personas, pero no a partir de las células de la tercera persona. Este último participante tenía todos los aislados virales (secuencias de ADN) genéticamente distintos entre sí.
En cuanto a la primera de las otras dos personas mencionadas, el 19% de las 59 secuencias de ADN proviral dieron lugar a virus capaces de replicarse por completo y se comprobó que todas las secuencias que produjeron virus viables eran idénticas, lo que indicaba que procedían de una única célula que se había dividido. Respecto a la segunda persona, el 36% de las 97 secuencias de ADN proviral generaron virus viables y 18 de las 35 secuencias que produjeron virus eran idénticas, mientras que otras tres fueron casi idénticas.
La principal conclusión de estos datos es que, a pesar de que en algunos casos el reservorio del VIH puede dejar de ser capaz de producir nuevos virus, en la gran mayoría de las personas, la proliferación celular es la responsable de mantener el reservorio de células que contienen virus viables. Por tanto, esto indica que el tratamiento antirretroviral tiene un impacto sobre la naturaleza del reservorio, ya que las células activas se eliminan o autodestruyen con más rapidez que las inactivas, lo que se traduce en que, con el tiempo, el reservorio se vuelve menos productivo y más latente. El hecho de que el reservorio se haga más latente implica que es menos probable que se active, pero también que resulta menos visible para el sistema inmunitario.
Durante los primeros años de tratamiento antirretroviral, existen muchas células capaces de producir activamente partículas virales con capacidad de infectar otras. Al mismo tiempo, el sistema inmunitario puede detectar estas células y las puede marcar para su destrucción por mecanismos de apoptosis (muerte celular programada). Sin embargo, con el tiempo, en la evolución del reservorio viral adquieren mayor importancia los procesos de división celular, ya que incluso las células T de larga vida que forman la mayor parte del reservorio viral tienen que dividirse de vez en cuando, a menudo en respuesta a la infección. Es decir, con el tiempo el reservorio se repone principalmente por división celular, en lugar de por la replicación viral activa. Cuando las células infectadas se dividen, duplican su ADN, incluido el ADN proviral del VIH. Esto supone que el ADN tiene muchas menos posibilidades de mutar durante la división celular y, en consecuencia, este proceso se conoce como “expansión clonal” (ya que en la práctica se generan “clones” del ADN viral).
La posición en la que el ADN viral se integra en el ADN celular es bastante aleatoria, aunque tiende a elegir los lugares más cercanos al exterior del núcleo, y estos lugares suelen ser las zonas en las que se expresan los genes comúnmente activos. Con todo, si el VIH se encuentra en una parte del ADN que rara vez o nunca se expresa (los llamados “desiertos de genes”), aunque la célula se divida, es poco probable que empiece a producir virus. En cambio, si el ADN viral se integra en un gen que suele estar activo, es probable que se exprese cuando el gen se active (véase La Noticia del Día 31/0/2022). La terapia antirretroviral impide que las enzimas del VIH lleguen muy lejos en el proceso de producción de componentes virales, pero no impide que la célula se divida y clone esas secuencias potencialmente productivas.
Estos hallazgos tienen repercusiones en la búsqueda de una cura del VIH y, en la conferencia, un experto planteó que las estrategias destinadas a curar el VIH –ya sea activando los reservorios para su destrucción por parte del tratamiento y el sistema inmunitario (la estrategia bautizada como “despertar y eliminar”) o bien forzándolos a mantener una inactividad permanente– pueden no ser suficientes por sí solas para lograr la curación del VIH y quizá sea preciso una combinación de diferentes estrategias.
Fuente: Aidsmap/Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: McMyn NF et al. Persistence of inducible replication-competent HIV-1 after long-term ART. 30th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, abstract 396, 2023.
Stern J. Effects of long term ART on the HIV reservoir. Treatment Action Group 2023 Pre-CROI Community HIV Cure Research Workshop, Seattle.
