Mientras que los inhibidores de la LEDGF muestran resultados prometedores, los inhibidores del ensamblaje de la cápside denotan falta de eficacia
El desarrollo de nuevas clases de fármacos ha permitido, durante los últimos años, incrementar la eficacia de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Durante la XVII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas [CROI], celebrada del 16 al 19 de febrero en San Francisco (EE UU), se presentaron dos nuevas familias de fármacos en investigación: los inhibidores de la proteína LEDGF (también conocida como p75) y los inhibidores del ensamblaje de la cápside.
Un grupo de investigadores belgas presentó datos acerca de un nuevo tipo de inhibidores de la integrasa [IIN] cuya actividad se basa en la inhibición de una proteína llamada LEDGF. Al contrario que raltegravir (Isentress®), un IIN que actúa directamente sobre la enzima, la inhibición producida por las moléculas de esta nueva familia se da de forma indirecta.
La identificación de LEDGF, en el año 2003, y los posteriores ensayos llevados a cabo con dicha proteína permitieron a los investigadores desarrollar un nuevo mecanismo de inhibición de la integrasa, ya que LEDGF es la proteína encargada de fijar la integrasa al genoma de la célula huésped.
El reciente hallazgo de la estructura de la integrasa (véase La Noticia del Día 08/02/2010) mostró posibles mecanismos de inhibición de LEDGF, permitiendo el diseño de una serie de moléculas potencialmente capaces de inhibir esta proteína.
De las doce moléculas candidatas seleccionadas en un principio, CX00287 producía una inhibición moderada de la interacción entre LEDGF y la integrasa y de la replicación del VIH in vitro.
A partir de esta primera molécula se desarrollaron versiones mejoradas, como CX04328, un potente inhibidor de la interacción entre LEDGF y la integrasa y de la replicación del VIH. Debido a que la selectividad de este compuesto se consideró inadecuada, la molécula fue modificada y se obtuvo CX06387, más potente y selectiva.
CX06387 ha proporcionado datos preliminares que revelan una baja toxicidad y la ausencia de resistencia cruzada con raltegravir y elvitegravir (inhibidor de la integrasa en fase III de investigación). Los ensayos con animales de laboratorio ya están en marcha y finalizarán en un año, período tras el cual se contará con mucha más información sobre CX06387 relativa a su eficacia y seguridad.
La segunda nueva familia de fármacos en estudio –los inhibidores del ensamblaje de la cápside– está siendo desarrollada por investigadores canadienses. Las moléculas de dicha familia impiden la formación de la cubierta proteínica (llamada cápside) situada alrededor del material genético viral, imposibilitando la viabilidad de las nuevas partículas víricas.
Los investigadores desarrollaron un ensayo sobre el ensamblaje de la cápside in vitro que permitió el cribado de una serie de moléculas potencialmente activas. La inhibición proporcionada por las diversas moléculas se ensayó en linfocitos T de la línea celular C8166 infectados tanto por VIH de genotipo salvaje como por virus con diversas mutaciones de resistencia. La unión de las moléculas a la cápside se determinó mediante resonancia magnética nuclear y cristalografía de rayos X.
Por medio de los ensayos descritos, los responsables del estudio obtuvieron dos líneas de compuestos (benzodiacepinas y benzimidazoles) con potente actividad antiviral frente al VIH de genotipo salvaje y al virus con mutaciones de resistencia.
Aunque los dos tipos de compuestos redujeron la producción de nuevas partículas virales infectivas, los efectos fueron diferentes, ya que mientras las benzodiacepinas inhibían la formación de viriones maduros, los benzimidazoles producían virus con defectos profundos en la morfología del núcleo.
Al permitir la replicación del VIH en presencia de ambas familias de compuestos, se observó el desarrollo de diversas mutaciones de resistencia, algunas de las cuales se dieron frente a ambas familias –apuntando cierta resistencia cruzada entre éstas–. La mayoría de mutaciones de resistencia reducían la capacidad de replicación viral.
Aunque la investigación de las dos principales moléculas de estas familias se ha interrumpido por falta de eficacia, los investigadores afirmaron que sus ensayos constituyen una “prueba de concepto” sobre una nueva familia de fármacos.
Fuente: HIVandHepatitis.
Referencias: Christ F, Voet A, Marchand A, et al. First-in-class Inhibitors of LEDGF/p75-integrase Interaction and HIV replication. 17th Conference on Retroviruses & Opportunistic Infections (CROI 2010). San Francisco. February 16-19, 2010. Abstract 49.
Titolo S, Mercie J-F, Wardrop E, et al. Discovery of Potent HIV-1 Capsid Assembly Inhibitors. 17th Conference on Retroviruses & Opportunistic Infections (CROI 2010). San Francisco. February 16-19, 2010. Abstract 50.
