Investigadores del Imperial College de Londres (Reino Unido) y de la Universidad de Harvard (Cambridge, EE UU) han logrado, por primera vez, la cristalización de la integrasa, una proteína presente en retrovirus tales como el VIH -de hecho, es la enzima inhibida por raltegravir (Isentress®)-.
La integrasa es la enzima que permite la entrada -o “integración”- de la información genética del VIH en el núcleo celular, siendo éste un paso esencial en el ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana.
El presente hallazgo, publicado en la edición online del pasado 31 de enero de la revista Nature, ha permitido conocer la estructura tridimensional de la enzima y, por lo tanto, facilitará el diseño de nuevos fármacos que inhiban su actividad. Hasta la fecha, los científicos no conocían el mecanismo de acción exacto de los inhibidores de la integrasa -tanto de raltegravir, el único fármaco comercializado de la familia, como de elvitegravir (GS-9137), en fase clínica de investigación-, por lo que la generación de nuevas moléculas o la mejora de las ya existentes era difícil.
Los investigadores sólo pueden determinar la estructura de este tipo de enzimas mediante la obtención de cristalizaciones de gran calidad. En el presente estudio, los responsables de realizarlo consiguieron cristalizar una versión de la integrasa presente en un retrovirus poco conocido llamado PFV (siglas en inglés de espumavirus prototipo), que contiene una integrasa muy similar a la del VIH.
En cuatro años de investigación, los autores del estudio llevaron a cabo más de 40.000 ensayos en los que sólo obtuvieron siete tipos de cristalizaciones, de las que una alcanzó una calidad suficiente para determinar la estructura tridimensional de la enzima.
Tras realizar la cristalización de la integrasa, los investigadores utilizaron el sincrotrón del centro Diamond Light Source de South Oxfordshire (Reino Unido) para determinar la estructura de la proteína mediante técnicas de difracción de rayos X.
En el momento en que fue determinada la estructura de la integrasa, los autores pusieron en contacto la proteína cristalizada con soluciones de raltegravir y elvitegravir, lo que permitió observar, por vez primera, cómo un inhibidor de la integrasa se une a la enzima para inactivarla.
El nuevo estudio ha mostrado que la integrasa tiene una estructura bastante diferente respecto a la que había sido prevista en anteriores ensayos. El presente hallazgo permitirá comprender el mecanismo de acción de los inhibidores de la integrasa, el modo en que dicho tipo de antirretrovirales puede ser mejorado y cómo pueden ser evitados los mecanismos de resistencia del VIH frente a estos fármacos.
Fuente: ScienceDaily / Aidsmeds.
Referencia: Hare S, Gupta SS, Valkov E, Engelman A, Cherepanov P. Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer. Nature. 2010, Jan 31. [Epub ahead of print.]
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