Una técnica de edición genética para eliminar el VIH se muestra exitosa en ratones

Francesc Martínez
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La estrategia combina antirretrovirales con 2 herramientas basadas en CRISPR-Cas 9 que se dirigen, respectivamente, al correceptor CCR5 y al material genético que el VIH integra en el ADN de las células huésped

Un equipo de investigadores estadounidenses ha desarrollado una estrategia basada en la técnica de edición genética CRISPR-Cas 9 (véase La Noticia del Día 17/12/2021) que ha evidenciado eficacia para eliminar la infección por el VIH en estudios preclínicos con ratones infectados por el VIH “humanizados” (cuyo sistema inmunitario fue reemplazado por uno humano). Los resultados han sido publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences. Hasta un 58% de los ratones tratados con esta técnica y antirretrovirales lograron curar la infección por el VIH. Uno de los secretos del éxito de la técnica utilizada es que dirigía la edición genética basada en CRISPR a dos puntos diferentes: el correceptor CCR5 (que el VIH utiliza para entrar en las células e infectarlas) y el material genético del VIH integrado ya en el ADN de las células infectadas para cortarlo y eliminarlo.

El tratamiento antirretroviral logra la supresión de la replicación del VIH en las células infectadas, pero su interrupción, dado que existe material genético viral alojado en el núcleo de las células infectadas, supone la vuelta a la replicación del VIH. Dicha latencia en el núcleo impide la curación de la infección, que hasta ahora solo se ha producido en personas que han recibido un trasplante de células madre con una mutación poco frecuente en el correceptor CCR5 que impide la entrada del VIH al interior de las células para tratar un cáncer hematológico.

Esta base de conocimiento –junto al desarrollo durante los últimos años de la técnica de edición genética CRISPR Cas-9– fue la que llevó a los autores del presente estudio a diseñar una estrategia que combinaba 2 técnicas basadas en CRISPR Cas-9: una para eliminar el correceptor CCR5 –buscando un efecto similar al observado en los receptores de células madre con la mutación antes descrita que han alcanzado la curación de la infección por el VIH– y la otra encaminada a eliminar el material genético del VIH integrado en el núcleo de las células infectadas.

Cabe destacar que la presente estrategia –en su versión sencilla, sin combinar 2 técnicas CRISPR Cas-9 como la ahora desarrollada, usando solo 1- ya fue evaluada por el mismo equipo de investigadores que el actual de forma exitosa en ratones humanizados logrando una tasa de curación del 33% (véase La Noticia del Día 03/07/2019).

Como en dicho primer ensayo, los investigadores ahora han combinado la estrategia basada en CRISPR Cas-9 con la estrategia antirretroviral LASER ART (Terapia Antirretroviral de Liberación Lenta Efectiva y Acción Prolongada, en sus siglas en inglés).

En el presente estudio, los ratones humanizados fueron divididos en varios grupos, en los que se ensayaron diversas combinaciones de LASER ART y CRISPR Cas-9, incluyendo un grupo control.

Todos los grupos con LASER ART lograron la supresión virológica y la recuperación de los niveles de CD4. Los mayores aumentos se dieron en quienes recibieron las tres terapias (LASER ART y las dos terapias basadas en CRISPR Cas-9). También fue en este último grupo con tres terapias en el único que se detectó la eliminación del VIH -concretamente en el 58% de los ratones tratados con dichas tres terapias-.

Por medio del uso de técnicas de detección ultrasensibles, en dichos ratones con la eliminación del VIH no se detectaron virus con replicación competente en ninguno de los tejidos analizados (sangre, bazo, pulmones, riñones, hígado, intestinos, médula ósea y cerebro). Tampoco se observaron eventos de toxicidad por CRISPR Cas-9 fuera de los tejidos a los que iban dirigidas.

Los resultados del presente estudio son muy prometedores y garantizan la continuación de la investigación de esta estrategia con combinación de técnicas de edición genética y terapia antirretroviral. El siguiente paso será la investigación en simios y, de tener éxito, se plantearía el diseño de las fases clínicas de investigación con humanos.

Cabe destacar que CRISPR Cas-9 ya fue probado el pasado mes de julio en un humano para eliminar el VIH integrado en sus células (mediante una estrategia dirigida a eliminar el VIH integrado en tres lugares diferentes del ADN celular, pero sin efectos sobre el correceptor CCR5) y se espera que interrumpa el tratamiento antirretroviral próximamente para comprobar si vuelve a tener carga viral detectable o bien se ha producido la cura funcional de la infección.

Fuente:POZ / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia:Dash PK, Chen C, Kaminski R, et al. CRISPR editing of CCR5 and HIV-1 facilitates viral elimination in antiretroviral drug-suppressed virus-infected humanized mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(19):e2217887120. doi:10.1073/pnas.2217887120

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