Las variaciones en el correceptor CCR5 y en los antígenos leucocitarios humanos de tipo B son las que muestran un mayor impacto
Según un estudio llevado a cabo por investigadores españoles de la Universidad Carlos III de Madrid, diversas variaciones genéticas humanas y del VIH pueden ayudar a predecir la velocidad de la progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Los resultados de la investigación han sido publicados en la edición del 11 de junio de PLoS ONE.
Las variaciones genéticas humanas analizadas en diversos estudios explican entre el 13 y el 22% de las oscilaciones de la carga viral evaluadas. Los autores del presente estudio consideraron que la elaboración de modelos predictivos de mayor complejidad permitiría la identificación más precisa de la influencia de los factores genéticos tanto humanos como asociados al VIH.
Con este fin, los investigadores reevaluaron las definiciones clínicas de progresión según marcadores genéticos humanos y del virus en 64 personas con VIH sin experiencia en tratamientos atendidas en el Centro Sanitario Sandoval de Madrid o pertenecientes al Estudio de la Cohorte Suiza del VIH.
Así, se consideró controladores de élite (n= 9) a aquellas personas que se mostraban asintomáticas durante más de 10 años tras la seroconversión, con carga viral indetectable sin tomar tratamiento antirretroviral y que podían tener episodios aislados no consecutivos de viremia de hasta 1.000 copias/mL.
Bajo el nombre de controladores de la viremia no progresores a largo plazo (n= 7) se incluyó a pacientes que eran asintomáticos más de 10 años después de la seroconversión, con carga viral de hasta 2.000 copias/mL sin recibir tratamiento antirretroviral y episodios aislados con viremias superiores a dicho nivel.
Se definió como no controladores no progresores a largo plazo (n= 14) a personas que se mostraban asintomáticas más de 10 años después de la seroconversión y con una carga viral, sin tomar tratamiento anti-VIH, por encima de 2.000 copias/mL en más de la mitad de las pruebas.
Se consideró progresores crónicos (n= 10) a aquellos pacientes con infección sintomática o que iniciaron la toma de la terapia antirretroviral dentro de los 10 primeros años tras la seroconversión y con una carga viral estable sin recibir tratamiento anti-VIH superior a 2.000 copias/mL.
Por último, se definió como progresores rápidos (n= 24) a aquellos pacientes con dos o más recuentos de CD4 inferiores a 350 células/mm3 dentro de los tres primeros años tras la seroconversión y sin incrementos en dichos recuentos en ausencia de tratamiento. También se incluyeron en este grupo aquellas personas que empezaron la terapia anti-VIH dentro de los tres primeros años tras la seroconversión como consecuencia de, al menos, un recuento de CD4 inferior a 350 células/mm3; aquéllas con progresión a sida durante el mismo período, ó los pacientes que fallecieron debido a este síndrome durante el mismo intervalo de tiempo tras, como mínimo, un recuento de CD4 por debajo de 350 células/mm3.
Una vez clasificados los participantes en los grupos descritos, los investigadores buscaron las variaciones genéticas presentes en los voluntarios asociadas a haplotipos del CCR5 (que alteran la expresión del correceptor), haplotipos del CCR2 y diversas variaciones del complejo mayor de histocompatibilidad o antígenos leucocitarios humanos [HLA, en sus siglas en inglés]. Además, se evaluaron las variaciones genéticas del VIH, clasificando a los virus como “ancestrales” si presentaban poca dispersión genética respecto a los hallados en el momento de la seroconversión, o “modernos” si mostraban un mayor grado de dispersión con un elevado número de mutaciones.
Al analizar los datos, se observó un continuo descenso de factores considerados beneficiosos al pasar de controladores de élite a progresores rápidos (teniendo en cuenta los grupos presentes entre ambos). Así, el haplotipo homocigótico CCR5 H+/H+ (protector) se encontraba en el 78% de los controladores de élite y en el 33% de los progresores rápidos. Los alelos protectores del HLA-B (incluyendo a B*2705, B*5701, B*5101 y B*1302) pasaron del 39% en los controladores de élite al 4% en los progresores rápidos. La variación HLA-C-35 (también protectora) pasó del 83% en los controladores de élite al 13% en los progresores rápidos.
Por el contrario, los factores que confieren mal pronóstico se redujeron al pasar de controladores de élite a progresores rápidos. El haplotipo CCR5 P1 homocigótico se halló en el 0% de los controladores de élite y en el 13% de los progresores rápidos. Los alelos de riesgo HLA-B B*1801, HLA-B*35Px y el serogrupo B22 pasaron de estar presentes en el 11% de los controladores de élite a encontrarse en el 25% de los progresores rápidos.
Las diferencias entre los grupos alcanzaron valores estadísticamente significativos en los alelos protectores del HLA-B (p= 0,01) y en el haplotipo CCR5 H+/H+ (p= 0,02). Sin ser significativa, hubo también diferencia en HLA-C-35 (p= 0,06).
Se advirtió una mayor tendencia a tener VIH con genotipo ancestral en los no progresores, mientras que los progresores presentaban genotipos más modernos.
Los grupos controladores de la viremia no progresores a largo plazo y no controladores no progresores a largo plazo fueron los más difícilmente distinguibles a partir de los marcadores genéticos del huésped, aunque los controladores estaban infectados por genotipos del VIH más ancestrales.
Al contrario que en anteriores estudios, ninguno de los progresores rápidos poseía cepas con tropismo CXCR4 (consideradas de mayor patogenicidad).
Los hallazgos de este estudio pueden permitir una mejor definición de las características individuales de las personas con VIH, lo que puede ser de ayuda de cara al pronóstico, la toma de decisiones relativas al inicio del tratamiento antirretroviral y la investigación, ya que el análisis de factores genéticos del huésped asociados con una mayor protección frente al VIH podría propiciar la detección de nuevas dianas terapéuticas a nivel genético y el desarrollo de nuevos tratamientos como las terapias génicas, en la línea de la que está siendo investigada por David DiGiusto y su equipo de colaboradores (véase La Noticia del Día 22/06/2010).
Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Casado C, Colombo S, Rauch A, et al. Host and Viral Genetic Correlates of Clinical Definitions of HIV-1 Disease Progression. PLoS ONE 5(6): e11079 [Abstract]. June 11, 2010.
