Resulta fundamental su detección antes de que se inicien los ensayos clínicos en personas coinfectadas
Según los resultados de varios estudios presentados durante la XIX Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), que se celebró a principios del mes de marzo en la ciudad de Seattle (EE UU), las interacciones farmacológicas entre algunos antivirales de acción directa [DAA, en sus siglas en inglés] frente a la hepatitis C y ciertos medicamentos antirretrovirales son bastante comunes. No obstante, dichas interacciones son, por lo general, moderadas y se pueden manejar con ajuste de dosis en el tratamiento concomitante de la coinfección por el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC).
Dado que muchos de los nuevos fármacos emergentes contra la hepatitis C comparten con los medicamentos anti-VIH los mismos sistemas enzimáticos de metabolización en el hígado, resulta crucial explorar a fondo las posibles interacciones farmacológicas y las estrategias para evitar sus efectos. Algunos medicamentos podrían aumentar o reducir las concentraciones de otros fármacos, lo que podría provocar un mayor riesgo de efectos secundarios -en el caso de producirse niveles elevados- o un mayor riesgo de rebote viral y fracaso virológico -si se diesen concentraciones reducidas-.
El conocimiento temprano de las interacciones entre los antivirales de acción directa anti-VHC y los fármacos antirretrovirales es particularmente importante, puesto que una tasa muy elevada de personas con VIH están coinfectadas por el virus de la hepatitis C; muchas de ellas no respondieron al tratamiento estándar, basado en la combinación de interferón pegilado y ribavirina; y, por lo tanto, muchas dependen cada vez más (como consecuencia de la progresión de su hepatopatía) de la pronta disponibilidad de nuevos fármacos contra el virus hepático.
De manera ideal, las interacciones farmacológicas deberían ser estudiadas en profundidad en estudios de laboratorio y en voluntarios sanos antes de que se inicien los ensayos clínicos en personas coinfectadas, con el fin de que estos pacientes puedan tener acceso precoz a los mismos de la forma más segura posible.
Sin embargo, esto no siempre es así. Recientemente, por ejemplo, un estudio en voluntarios sanos halló interacciones significativas entre boceprevir (Victrelis®) y algunos inhibidores de la proteasa del VIH, que podrían comprometer la eficacia de ambos tratamientos (véase La Noticia del Día 24/02/2012). Los resultados se dieron a conocer después de que algunos pacientes coinfectados llevasen ya un tiempo tomando boceprevir a través de los ensayos clínicos que están evaluando su utilización; a través del uso compasivo o bien por prescripción directa de sus propios médicos. Hasta la fecha, ningún antiviral de acción directa contra la hepatitis C ha recibido la aprobación para su empleo en población coinfectada, puesto que los ensayos clínicos están todavía en curso.
Durante esta edición de la CROI, se han hecho públicos los resultados de los estudios farmacológicos que atañen a TMC435, un inhibidor de la proteasa del VHC de segunda generación, de toma oral y de administración una vez al día, que se encuentra en la actualidad en fase III y está siendo desarrollado de forma conjunta por Medivir y Tibotec/Janssen (véase La Noticia del Día 07/12/2012).
Los investigadores llevaron a cabo dos estudios abiertos y de diseño cruzadocon voluntarios sanos para investigar las interacciones farmacocinéticas entre TMC435 y los fármacos antirretrovirales tenofovir (Viread®), rilpivirina (Endurant®), efavirenz (Sustiva®) y raltegravir (Isentress®).
Se distribuyó de forma aleatoria a los 48 voluntarios sanos para recibir 150mg de TMC435 y, a continuación, la toma de un antirretroviral sólo (25mg de rilpivirina una vez al día; o 300mg de tenofovir una vez al día; 600mg de efavirenz una vez al día; o 400mg de raltegravir dos veces al día). Seguidamente, a los participantes se les administró la toma de TMC435 en combinación con uno de los antirretrovirales. Los períodos de dosificación oscilaron de 7 a 14 días.
Todas las combinaciones de fármacos fueron bien toleradas y no se produjeron efectos secundarios graves ni interrupciones del tratamiento.
Los resultados muestran que las concentraciones en plasma de rilpivirina, tenofovir, efavirenz y raltegravir no variaron de manera significativa cuando dichos fármacos se tomaron de forma conjunta con TMC435. De forma similar, tampoco se apreciaron cambios en los niveles de TMC435 cuando se coadministró con rilpivirina, tenofovir o raltegravir. La coadministración con efavirenz, sin embargo, redujo la concentración total de TMC435 en aproximadamente un 70%.
En sus conclusiones, los investigadores afirman que no se requiere ajustes de dosis cuando se combina TMC435 con rilpivirina, raltegravir o tenofovir; con todo, no recomiendan la coadministración de TMC435 y efavirenz. Y añaden: “Si se confirman la eficacia y la seguridad, dichas combinaciones podrían ser opciones apropiadas de tratamiento para pacientes coinfectados por VIH y VHC”.
También, se presentaron los resultados de dos estudios de interacciones que atañen a daclatasvir (también conocido como BMS-790052), un fármaco de la familia de los inhibidores del complejo de replicación NS5a que, desarrollado por Bristol-Myers Squibb, se está mostrando muy prometedor en los ensayos clínicos que se están llevando a cabo en pacientes monoinfectados por VHC (véanse La Noticia del Día 06/10/2011 y 17/11/2011)
En el primer ensayo participaron 29 voluntarios sanos que recibieron, en primer lugar, 60mg diarios de daclatasvir durante cuatro días. A continuación, se les añadió o 300/100mg al día de atazanvir/ritonavir (Reyataz®/Norvir®) o 600mg diarios de efavirenz durante 18 días. El segundo estudio contó con la participación de 20 voluntarios que tomaron la misma dosis de daclatasvir o bien 300mg diarios de tenofovir o ambos fármacos durante un período de siete días en un diseño cruzado.
En general, los participantes toleraron bien daclatasvir cuando se combinó con los fármacos antirretrovirales y no se produjeron efectos secundarios graves en ninguno de los dos estudios.
Los resultados evidencian que las concentraciones plasmáticas de atazanavir/ritonavir y efavirenz no variaron de forma significativa cuando se coadministraron con daclatasvir. La concentración total y la concentración máxima (Cmax) de daclatasvir fueron un 110% y un 35%, respectivamente, más elevadas cuando dicho antiviral se administró junto a atazanavir/ritonavir. Los niveles disminuyeron un 32% y un 67%, de forma respectiva, cuando se tomó junto con efavirenz. Los niveles tanto de daclatasvir como de tenofovir permanecieron en los rangos esperables cuando se administraron de forma conjunta.
En sus conclusiones, los autores del estudio señalan que no se produjeron interacciones clínicamente relevantes entre daclatasvir y tenofovir, y que daclatasvir no pareció tener un efecto clínicamente signficativo sobre efavirenz y atazanavir/ritonavir.
No obstante, sí se registraron alteraciones en los niveles de daclatasvir cuando se administró con efavirenz o atazanavir/ritonavir. Por tal motivo, los investigadores calcularon que reduciendo la dosis de daclatasvir a 30mg una vez al día cuando se administra con atazanavir/ritonavir, y aumentando la dosis a 90mg una vez al día cuando se administra con efavirenz, sería esperable alcanzar una exposición a daclatasvir similar a la dosis de 60mg cuando se administra sola.
Los resultados de estos estudios (y otros anteriores) sobre interacciones farmacocinéticas que atañen a los nuevos antivirales de acción directa contra la hepatitis C sugieren que la mayoría de personas coinfectadas deberían ser capaces de poder encontrar, junto a sus médicos, un régimen antirretroviral que pueda ser seguro y eficaz cuando tengan que tomar el tratamiento contra la hepatitis basado en estos nuevos compuestos antivirales.
Sin embargo, dichos hallazgos también ponen de manifiesto el hecho de que se pueden producir interacciones medicamentosas clínicamente significativas con algunas combinaciones específicas, por lo que añaden todavía más valor a la demanda de los activistas en el ámbito de los tratamientos del VIH y las hepatitis que reclaman de forma insistente a los laboratorios farmacéuticos que los estudios de interacciones se realicen en tubo de ensayo y en voluntarios sanos antes de que se inicien los ensayos clínicos en personas coinfectadas (véanse La Noticia del Día 14/05/2007 y 22/06/2011).
Fuente: Elaboración propia / Aidsmap.
Referencias: Ouwerkerk-Mahadevan S, Sekar V, Peeters M, et al. The pharmokinetic interactions of HCV protease inhibitor TMC435 with RPV, TDF, EFV, or RAL in healthy volunteers. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract 49.
Bifano M, Hwang C, Oosterhuis B, et al. Assessment of HIV ARV drug interactions with the HCV NS5A replication complex inhibitor BMS-790052 demonstrates a pharmacokinetic profile which supports co-administration with tenofovir disoproxil fumarate, efavirenz, and atazanavir/ritonavir. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract 618.
