La replicación del VIH en el sistema nervioso central podría ser la causa
Los intentos de simplificación de la terapia antirretroviral (TARV) para reducir los efectos adversos de algunos medicamentos anti-VIH no están ofreciendo, hasta la fecha, resultados muy positivos. Si los resultados del estudio SMART relativos a las interrupciones estructuradas del tratamiento ya mostraron mayores tasas de mortalidad, de padecer afecciones asociadas al VIH, de presentar un empeoramiento de la función renal y de tener un riesgo más elevado de sufrir enfermedades cardiovasculares [véase La Noticia del Día 27/01/2009], ahora, un nuevo estudio suizo apunta una tasa de fracaso mayor de la esperada de la monoterapia con lopinavir/ritonavir (Kaletra®). En la misma línea, un estudio anterior, el MONARK (véase La Noticia del Día 22/01/2008), que había probado la monoterapia con lopinavir/ritonavir en personas sin experiencia en tratamiento, arrojó resultados sensiblemente inferiores con dicha estrategia en comparación con la terapia combinada.
El estudio MOST, cuyos resultados fueron presentados en la pasada XVI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), aporta, sin embargo, datos interesantes, ya que ha medido la carga viral en sangre de lopinavir/ritonavir en el sistema nervioso central (líquido cefalorraquídeo [LCR]) y en el tracto genital. Así, el análisis de los datos del ensayo no sólo permite evaluar la monoterapia con lopinavir/ritonavir, sino que, además, los datos referentes al sistema nervioso y al tracto genital pueden ser utilizados en relación con dos temas de actualidad: la capacidad infectiva del virus por vía sexual en el contexto de una TARV eficaz (la famosa declaración suiza) y las recientes investigaciones relativas al deterioro cognitivo asociado a una infección crónica por VIH (véase La Noticia del Día 25/02/09). El objetivo principal del estudio era el fracaso virológico en LCR y/o tracto genital, dado que, aparte de lo comentado, existe la preocupación de que el fracaso de la monoterapia pueda estar asociado a una mala penetración de los antirretrovirales en estos dos compartimentos.
El estudio, controlado y abierto, distribuyó de forma aleatoria a participantes de diferentes hospitales suizos [con carga viral indetectable durante más de 6 meses y sin haber experimentado ningún fracaso terapéutico] en dos grupos: en uno los pacientes continuaban con su terapia (brazo de continuación de terapia –CT–) y en el otro pasaban a la monoterapia con lopinavir/r (brazo de monoterapia –MT–). El ensayo contemplaba mantener dichos grupos durante 48 semanas y, posteriormente, administrar la monoterapia a ambos durante 48 semanas más. No obstante, el estudio no pudo completarse como marcaba el diseño, puesto que se cumplió un criterio de interrupción establecido en el diseño del ensayo: el fracaso virológico de 6 de los 30 primeros pacientes (20%) en monoterapia. De este modo, no pudo alcanzarse el objetivo principal del estudio. En el momento del fracaso, el ensayo contaba con 60 participantes, de los cuales 29 estaban en el brazo MT.
De los 19 participantes del brazo CT que llegaron a la semana 48, ocho pasaron al brazo MT. Las características de los pacientes de ambos grupos eran similares: edad media de 44 años en los dos; 73-74% de pacientes pretratados con inhibidores de la proteasa (IP); recuento de CD4 nadir de 160 células/mm3; recuento de CD4 basal de 517 y 519 células/mm3 en el brazo CT y el MT, respectivamente; un porcentaje de mujeres del 23 y el 34% en la rama CT y la MT, de manera respectiva; una mediana de la duración del tratamiento hasta el inicio del estudio de 3,9 años, y una mediana de seguimiento (período de observación) de 48 semanas.
En el brazo CT no se dio ningún fracaso terapéutico, mientras que todos los fracasos de tratamiento en el brazo MT ocurrieron durante las 24 primeras semanas. Asimismo, todos los fracasos sucedieron en personas con recuento de CD4 nadir inferior a 200 células/mm3. Así, el fracaso de la monoterapia estuvo significativamente asociado a un bajo recuento nadir (p <0,01). De hecho, éste fue el único parámetro asociado de forma significativa a un fracaso terapéutico.
El análisis de la carga viral en LCR se realizó al inicio del estudio en todos los pacientes, en 54 personas en la última visita y en 32 a la semana 48. Con la excepción de un participante, todos tenían viremia detectable en LCR al comienzo del estudio. Los cinco pacientes con fracaso virológico que realizaron pruebas de carga viral en líquido cefalorraquídeo tenían un mayor nivel en éste que en sangre (diferencia media de 0,8log10 copias/mL). Los resultados de los tests de carga viral en el tracto genital están pendientes de análisis [según el diseño del estudio se debían realizar, como en el caso del LCR, al inicio, a la semana 48 y en la última visita).
Al final del estudio, tres personas tenían una carga viral incrementada en LCR, correspondiente a fracaso virológico, simultánea a una viremia en sangre inferior a 400 copias/mL. En los tres casos, la carga viral en LCR era superior a la medida en sangre en más de 1log10. Todas las muestras de virus obtenidas en el líquido cefalorraquídeo eran de genotipo salvaje. Los casos de cargas virales en LCR correspondientes a fracaso virológico no estuvieron asociados con un bajo recuento de CD4 nadir.
El presente estudio aporta interesantes datos referentes a los casos de fracaso con monoterapia basada en lopinavir/r. El nuevo enfoque aportado, relativo al control de la carga viral en LCR y tracto genital, puede ser la clave para el desarrollo de nuevos estudios que permitan conocer el grado de penetración de los fármacos en dichos compartimentos, lo que podría orientar la investigación hacia fármacos con mayor penetración y, por tanto, capaces de inhibir la replicación del virus en lugares en los que éste, actualmente, se encuentra a salvo. Además, como en el estudio el fracaso virológico se ha producido antes en LCR que en sangre, la prueba de carga viral en líquido cefalorraquídeo se podría utilizar para avanzarse al fracaso virológico en sangre y minimizar la posible aparición de resistencias a los fármacos.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Gutmann C, et al. Unexpectedly high failure rate in LPV/r monotherapy arm, involving CNS, and association with low nadir CD4 count in the MOST study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 189.
