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CROI 2009: Estrategias de sustitución con raltegravir

Dos estudios revelan que raltegravir mantiene la eficacia de T-20, pero es mejor tolerado; y que su perfil lipídico es superior a Kaletra®, aunque se muestra virológicamente inferior.

De un año a esta parte hemos asistido a la llegada de nuevos fármacos anti-VIH. Sin duda, este aumento de opciones terapéuticas supone una buena noticia, pero también plantea el reto, cada vez más complejo, de cómo optimizar el uso de los nuevos medicamentos en el marco de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).

En la reciente XVI Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) celebrada en Montreal (Canadá), se presentaron dos estudios para evaluar la posibilidad de introducir raltegravir (Isentress®) en el tratamiento de la infección por VIH en sustitución de T-20 (enfuvirtida, Fuzeon®) y de lopinavir/ritonavir (Kaletra®).

En el primer caso, el objetivo era simplificar el tratamiento, ya que T-20 se administra mediante dos inyecciones subcutáneas al día [con frecuentes reacciones en el lugar del pinchazo], mientras que en el segundo se trataba de resolver los elevados niveles de lípidos asociados con Kaletra®.

Raltegravir, disponible en los hospitales españoles desde principios de 2008, es el primer antirretroviral de una novedosa clase de fármacos: la de los inhibidores de la integrasa. Aunque Merck Sharp & Dohme (MSD), la compañía responsable de su desarrollo, está realizando investigaciones para tratar de conseguir su aprobación en pacientes naïve, en la actualidad sólo está indicado para su uso en personas previamente tratadas y que presentan signos de replicación viral a pesar de estar recibiendo tratamiento antirretroviral (véanse La Noticia del Día 02/04/08 y 29/10/08).

El estudio francés Easier-ANRS, un ensayo clínico de distribución aleatoria, abierto y de no inferioridad, inscribió a 170 pacientes que estaban tomando T-20. Todos los participantes presentaban resistencia a tres clases de antirretrovirales y una carga viral inferior a 400 copias/mL durante al menos 3 meses.

Un total de 85 personas fueron asignadas aleatoriamente para continuar en un régimen basado en T-20 y otras 85 para cambiar a un régimen con raltegravir. El criterio de medición principal del estudio fue el porcentaje acumulativo de pacientes con fracaso virológico (definido como una carga viral confirmada igual o mayor a 400 copias/mL) a las 24 semanas.

Las características de los participantes en ambas ramas al inicio del estudio eran parecidas: mediana de edad de 47,9 años, un 85% de hombres, un 52% se encontraba en el estadio C de la infección por VIH (según el criterio de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE UU -CDC, en sus siglas en inglés-), mediana de la duración de la TARGA de 13,6 años (2,3 años la mediana en T-20), mediana de linfocitos T CD4 de 393 células/mm3 y mediana del recuento nadir de CD4 de 50 células/mm3.

En un análisis por intención de tratamiento, a la semana 24 se observó fracaso virológico en un paciente en cada rama (1,2%), y el 88% de las personas en el grupo de T-20 y el 89% en el de raltegravir presentaron una carga viral en plasma inferior a 50 copias/mL (no hubo cambios significativos respecto al nivel de linfocitos T CD4 en ninguno de los dos brazos de estudio).

No se produjo ninguna muerte ni episodio definitorio de sida durante el estudio. La incidencia de efectos adversos de grado 3 y 4 fue del 8% en el grupo que recibió T-20 y del 13% en el de raltegravir (p= 0,13). La incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 fue del 7 y el 14% (p= 0,13), respectivamente.

El cambio a raltegravir en estas personas fue eficaz y bien tolerado a las 24 semanas, pero no supuso una ventaja en cuanto a supresión viral o aumento en el recuento de CD4. Sin embargo, el cambio a raltegravir permitió un régimen más simple y constituye, según los autores, una opción terapéutica más atractiva para los pacientes.

“En personas multitratadas sin replicación viral y que están recibiendo un régimen basado en T-20, el cambio a raltegravir no se muestra inferior desde el punto de vista de la actividad antivírica y la seguridad”, concluyeron los responsables del estudio. En todo caso, añadieron, “es necesario un seguimiento más a largo plazo de estos pacientes”.

Por otra parte, se presentó un análisis de los estudios SWITCHMRK 1 y 2 sobre el cambio de un régimen estable con lopinavir/ritonavir a otro basado en raltegravir. Ambos fueron dos ensayos clínicos paralelos, internacionales, multicéntricos, a doble ciego, de distribución aleatoria y controlados con comparador activo en pacientes con VIH que mostraban supresión viral con un régimen basado en Kaletra® durante al menos 3 meses.

En el SWITCHMRK 2, un total de 178 personas fueron asignadas aleatoriamente para continuar tomando lopinavir/r (400/100mg dos veces al día) y 176 para cambiar a raltegravir (400mg dos veces al día). Ambos grupos mantuvieron el resto del régimen antirretroviral [que incluía al menos dos análogos y ningún otro inhibidor de la proteasa].

Los criterios de medición principales fueron el cambio porcentual medio en lípidos a las 12 semanas, la proporción de pacientes con carga viral inferior a 50 copias/mL a las 24 semanas, y la seguridad y la tolerabilidad a las 24 semanas.

Las características de los participantes al inicio del estudio eran semejantes en todos los brazos de los dos ensayos, y el 81,9% de los pacientes llevaba más de un año tomando lopinavir/r antes de inscribirse en el estudio.

Raltegravir se mostró superior a lopinavir/r en cuanto al cambio medio porcentual en el colesterol total (-12,41 frente a 1,29, p <0,001), triglicéridos (-42,82 frente a 8,20, p <0,001) y colesterol no-HDL (-14,77 frente a 2,91, p <0,001) a las 12 semanas. La variación en el colesterol HDL no difirió entre raltegravir y lopinavir/r de forma significativa.

A las 24 semanas, un total de 154 de las 175 personas (88,0%) del grupo de raltegravir presentó una carga viral inferior a 50 copias/mL frente a 167 de los 178 pacientes (93,8%) en el grupo de lopinavir/r, lo que supone una diferencia de tratamiento de -5,8% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: -12,2-0,22; no completado equivale a fallo). Como consecuencia, y basándose en el margen preestablecido del -12%, raltegravir no demostró su no inferioridad respecto de lopinavir/r.

Los episodios clínicos adversos de cualquier grado (69,9% con raltegravir frente a 62,9% con lopinavir/r) y los efectos secundarios relacionados con los fármacos [13,1% frente a 19,7%, respectivamente] fueron similares en los dos brazos.

Los datos del SWITCHMRK 1 fueron, en conjunto, similares a los del SWITCHMRK 2. En conjunto, la mayor parte de los rebotes de carga viral en el grupo de raltegravir ocurrió en las 4 primeras semanas tras el cambio. Por otra parte, la respuesta virológica varió en función de diferentes factores demográficos (incluyendo género y región geográfica), que se están actualmente analizando.

“En pacientes con supresión viral en un régimen basado en lopinavir/r –concluyeron los autores–, el cambio a raltegravir se toleró bien y produjo una mejoría en los parámetros lipídicos a las 12 semanas, pero no demostró la no inferioridad con respecto al criterio de ARN viral <50 copias/mL a la semana 24 en comparación con el mantenimiento de la terapia basada en lopinavir/r”.

Tras los buenos resultados de raltegravir como parte de un régimen de rescate en los ensayos BENCHMRK y como terapia de primera línea frente a efavirenz (Sustiva®; y en Atripla®) en los ensayos STARTMRK, su peor rendimiento virológico en comparación con lopinavir/r ha supuesto una sorpresa. Merck, la compañía responsable de raltegravir, ha suspendido los ensayos SWITCHMRK y está analizando los datos para identificar los factores que contribuyeron a la distinta respuesta virológica.

Fuente: Elaboración propia / HIVandHepatitis
Referencias: De Castro N, Braun J, Charreau I, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment-experienced HIV-1-infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial, Easier--ANRS 138. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Poster 572.

Eron J, Andrade J, Zajdenverg R, et al. Switching from stable lopinavir/ritonavir-based to raltegravir-based combination art resulted in a superior lipid profile at week 12 but did not demonstrate non-inferior virologic efficacy at week 24. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 70aLB.

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