En el marco del Congreso Internacional del Hígado se presentaron los resultados del estudio MAGELLAN-I, que ha evaluado el tratamiento basado en los fármacos en investigación ABT-493 (un inhibidor de la proteasa NS3/4a) y ABT-530 (un inhibidor del complejo de replicación NS5A) en personas con el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 1 que no habían logrado curarse tras tratamientos previos basados en antivirales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés).
Dado que se trataba de un ensayo clínico de fase II (en los que, frecuentemente, la dosis adecuada aún debe esclarecerse), los 50 participantes fueron distribuidas aleatoriamente a recibir 12 semanas de tratamiento en tres grupos de dosis diferentes:
- Brazo A: 200mg diarios de ABT-493 y 80mg al día de ABT-530
- Brazo B: 300mg diarios de ABT-493, 800mg al día de ribavirina y 120mg diarios de ABT-530
- Brazo C: 300mg diarios de ABT-493 y 120mg al día de ABT-530
Tras la publicación de resultados de estudios farmacocinéticos que concluían que regímenes como el del brazo A serían subóptimos, se interrumpió la inclusión de personas en dicho brazo y las ya incluidas fueron redistribuidas en los otros dos grupos.
Los principales criterios de inclusión fueron tener VHC de genotipo 1, tener una carga viral inferior a 10.000 UI/mL, no tener cirrosis hepática y haber fracasado a un tratamiento previo por motivos virológicos (es decir, no por motivos de toxicidad u otras causas) con una terapia basada en un inhibidor del complejo de replicación NS5A y/o un inhibidor de la proteasa NS3 con o sin sofosbuvir (Sovaldi®, también en Harvoni®).
El 84% de las 50 personas incluidas en el estudio tenían infección por VHC de genotipo 1a (con peor respuesta al tratamiento que el subtipo 1b). El 66% tenían experiencia previa con 2 o 3 DAA. En los análisis realizados en el momento de la inclusión, el 82% de los participantes (n= 41) tenían VHC con variantes genotípicas asociadas a resistencia (RAV, en sus siglas en inglés). El 36% de las personas con RAV, las tenía en genes de la proteasa NS3, el 24% en genes del complejo de replicación NS5a y el 39% en genes de ambas proteínas.
La mediana de la edad osciló en los grupos entre los 57 y los 59 años. La mayor parte de los participantes eran hombres (más del 80%).
La totalidad de los seis participantes del brazo A alcanzaron respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12, sinónimo en la práctica clínica de curación). En el brazo B se curaron 20 de los 21 participantes (RVS12 del 95%) y en el brazo C 19 de los 20 participantes (RVS12 del 95%).
Los dos fracasos virológicos correspondieron a una recidiva de un participante del brazo B (que tenía RAV en genes del complejo de replicación NS5A al incio) y un rebote virológico en un participante del brazo 3 a la octava semana de tratamiento. Esta persona se encontraba en tratamiento inmunosupresor y tenía RAV al inicio del estudio tanto en genes del complejo de replicación NS5A como en aquellos de la proteasa NS3.
Los efectos secundarios más frecuentes fueron dolor de cabeza (el 28% de los participantes), fatiga (el 26%) y náuseas (el 20%). Su intensidad fue, en general, leve o moderada. Dos participantes experimentaron efectos adversos graves, que los investigadores consideraron no vinculados al tratamiento en investigación (un caso de cáncer de mama y una fractura del fémur). No se observaron alteraciones graves en los resultados de las analíticas de los participantes ni tuvieron lugar interrupciones del tratamiento por causa de los efectos adversos.
Los resultados del presente estudio llevan al optimismo, ya que apuntan a que incluso para aquella minoría de personas que no han logrado curar la infección por VHC con DAA existirían alternativas terapéuticas que permitirían lograr la curación. Cabrá ver todavía si estos medicamentos alcanzan la fase final de desarrollo, pero la eficacia y tolerabilidad mostradas en el presente estudio constituyen un impulso importante para que lo logren.
La nueva formulación de tenofovir (TAF) parece igual de eficaz que la anterior (TDF) en el tratamiento de hepatitis B crónica
Los resultados preliminares de dos estudios de fase 3 (denominados Estudio 108 y Estudio 110) presentados en el Congreso Internacional del Hígado, que se está celebrando esta semana en Barcelona, han demostrado que tenofovir alafenamida (TAF) resulta igual de eficaz en el tratamiento de la hepatitis B crónica que tenofovir disoproxil fumarato (TDF), la formulación anterior de este medicamento. También se observó un mejor perfil de seguridad, registrándose unos menores cambios en los parámetros de salud ósea y renal.
TAF es el nuevo profármaco de tenofovir cuyas concentraciones en plasma son mucho más estables y permite llevar el fármaco a las células linfoides y los hepatocitos, reduciendo las concentraciones circulantes de tenofovir en un 90% en comparación con TDF. En pacientes con VIH, un régimen con TAF ya demostró una efiacia similar a la de TDF, al tiempo que se redujeron los efectos secundarios sobre huesos y riñones (véase La Noticia del Día 27/10/2015). Los presentes estudios pretendían comprobar si esto es aplicable también al tratamiento de la hepatitis B.
El primer estudio, presentado por la doctora María Buti, contó con la participación de 425 personas con infección crónica por el virus de la hepatitis B y que presentaban un resultado negativo en el antígeno de cubierta (HBeAg).
Estas personas fueron distribuidas de forma aleatoria en dos grupos para probar la toma de TAF (25mg) o TDF (300mg), comparadas con la de placebo. El grupo de TAF fue del doble de tamaño que el de TDF. El objetivo del estudio es proporcionar tratamiento durante 96 semanas y luego pasar a una fase abierta, en la que todas las personas recibirían TAF durante 48 semanas. Los resultados presentados corresponden a la semana 48.
El principal criterio de medición es el porcentaje de personas con un nivel de ADN del VHB inferior a 29 UI/mL en ambos brazos. Los criterios de medición secundarios se refirieron a la seguridad y midieron los cambios en la densidad mineral ósea en la espalda y la cadera, los cambios en la creatinina en suero y la proteinuria. También se valoraron los marcadores de formación y reabsorción ósea, así como los de función tubular renal.
A la semana 48, los resultados de las respuestas virológicas fueron del 94% con TAF y del 92,9 con TDF, por lo que TAF demostró una no inferioridad respecto a TDF en cuanto a eficacia.
Por otro lado, un porcentaje superior de personas tratadas con TAF también alcanzaron unos niveles normales de la enzima alanina aminotransferasa (ALT, un marcador de salud hepática) en suero. Por otro lado, las personas que recibieron TAF experimentaron unos descensos significativamente menores de la densidad mineral ósea en la espalda y la cadera respecto a las que tomaron TDF.
No se observaron diferencias significativas en cuanto a proteinuria (concentración elevada de proteínas en la orina que está relacionada, entre otras causas, con la toxicidad renal de los medicamentos) ni en los cambios de creatinina en suero. Sin embargo, sí se comprobó que las personas que tomaron TAF experimentaron unos descensos menores en la tasa estimada de filtración glomerular y en los marcadores de salud tubular renal.
Las tasas de interrupción debido a acontecimientos adversos graves fueron bajas y similares en ambos grupos.
Por su parte, el doctor Henry Chan presentó los resultados de un estudio similar en el que las personas tenían resultados positivos en la prueba de antígeno de cubierta del virus de la hepatitis B (HBeAg).
En este ensayo, también de fase 3, participaron 873 personas que fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir TAF o TDF, frente a placebo. El brazo de TAF, al igual que en la anterior ocasión, tuvo el doble de tamaño que el de TDF. Por lo demás, el diseño fue muy similar al del otro estudio mencionado y los resultados presentados también correspondieron a la semana 48.
A la semana 48, la eficacia de TAF fue de 63,9%, frente a 66,8% de TDF, lo que demostraría su no inferioridad. Al igual que en el otro estudio, un mayor porcentaje de personas tratadas con TAF alcanzaron niveles normales de ALT en suero.
También igual que en el otro estudio, las personas que tomaron TAF experimentaron un descenso significativamente menor en la densidad mineral ósea de la espalda y la cadera, así como un menor aumento en los niveles de creatinina en suero.
La tasa estimada de filtración glomerular y los marcadores de salud tubular renal cambiaron menos con TAF. Las tasas de abandonos y de acontencimientos adversos graves fueron bajas y similares en ambos brazos.
Fuente: Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Poordad F, Gordon SC, Asatryan A, et al. High efficacy of abt-493 and abt-530 in hcv genotype 1 infected patients who have failed direct-acting antiviral-containing regimens: the MAGELLAN-I study. 2016 International Liver Congress: 51th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). Barcelona, April 23-27, 2015. Abstract GS11.
Buti M, Gane E, Seto WK, et al. A phase 3 study of tenofovir alafenamide compared with tenofovir disoproxil fumarate in patients with HbeAg-negative, chronic hepatitis B: Week 48 efficacy and safety results. 2016 International Liver Congress: 51th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). Barcelona, April 23-27, 2015. Abstract GS06.
Chan HLY, Fung S, Seto WK et ak, A phase 3 study of tenofovir alafenamide compared with tenofovir disoproxil fumarate in patients with HbeAg-positive chronic hepatitis B: Week 48 efficacy and safety results. 2016 International Liver Congress: 51th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). Barcelona, April 23-27, 2015. Abstract GS12.
