Uno de ellos es una terapia completa de tres fármacos en un solo comprimido diario
El pasado día 3 de septiembre Tibotec Pharmaceuticals presentó a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) los datos a 48 semanas de dos estudios de Fase III para apoyar la solicitud de aprobación del inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido [ITINN] experimental llamado rilpivirina (también conocido como TMC 278) para su uso en el tratamiento del VIH-1.
De conseguir su aprobación se trataría del tercer antirretroviral que Tibotec pone en el mercado después de darunavir (Prezista®) y etravirina (Intelence®). En España estos productos los comercializa Janssen-Cilag. Ambas empresas pertenecen al conglomerado multinacional Johnson & Johnson.
Este nuevo fármaco, de la misma clase que efavirenz (Sustiva®), nevirapina (Viramune®) y etravirina también ha sido presentado a la EMA por Gilead Sciences y Tibotec como parte de un comprimido que además incluye tenofovir y emtricitabina (Truvada®); es decir, un tratamiento completo similar a Atripla® que también se toma una vez al día.
Los datos que pueden valer ambas aprobaciones son los resultados a 48 semanas de dos ensayos prospectivos de fase III en los que se comparó rilpivirina con efavirenz en personas con VIH que inician el tratamiento (denominados ECHO y THRIVE), así como un estudio de bioequivalencia llevado a cabo por Gilead Sciences que demostró que la formulación que contiene la combinación en un solo comprimido a dosis fija consigue las mismas concentraciones en sangre que cuando se toman simultáneamente los fármacos por separado.
Todos estos resultados fueron presentados recientemente en la XVIII Conferencia Internacional del SIDA que tuvo lugar el pasado mes de julio en Viena (Austria). El ensayo ECHO es un estudio a doble ciego y con doble placebo, de no inferioridad, que distribuyó de forma aleatoria a 690 personas con VIH para recibir 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 346) o bien 600mg de efavirenz una vez al día (n= 344), ambos administrados junto con 300/200mg de tenofovir/emtricitabina (Truvada®) una vez al día.
El estudio THRIVE inscribió a 678 personas que fueron distribuidas aleatoriamente para tomar 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 340) ó 600mg de efavirenz una vez al día (n= 338), administrados los dos con una pareja de análogos de nucleósido/nucleótido elegida por el investigador (tenofovir/emtricitabina, un 60% de los pacientes; abacavir/lamivudina [Kivexa®], un 30%; y zidovudina/lamivudina [Combivir®], un 10%).
Los 1.368 participantes distribuidos aleatoriamente y tratados en los dos ensayos tuvieron a nivel basal una viremia mediana de 100.000 copias/mL y un recuento mediano de CD4 de 256 células/mm3.
El criterio de valoración principal fue la proporción de personas que lograron reducir su carga viral por debajo de 50 copias/mL a la semana 48 mediante unanálisis por intención de tratamiento del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica [ITT TLOVR, en sus siglas en inglés]. Según este criterio, un 84,3% de las personas que tomaron rilpivirina y un 82,3% de las que recibieron efavirenz consiguieron reducir la carga viral hasta niveles indetectables, un resultado que confirma, en términos de eficacia, la no inferioridad de rilpivirina respecto a efavirenz. En un análisis limitado a los participantes con una viremia basal superior a 100.000 copias/mL, rilpivirina también se mostró no inferior a efavirenz (77% frente a 81%, respectivamente).
Sin embargo, se confirmó fracaso virológico en 62 de las 686 personas (9%) que tomaron rilpivirina frente a 33 de las 683 (4,8%) que recibieron efavirenz. La diferencia entre las tasas de fracaso virológico fue más elevada en el estudio ECHO (11% con rilpivirina frente a 4,4% con efavirenz) que en el THRIVE (7,1% frente a 5,3%, respectivamente). Los investigadores están analizando a fondo los datos con el fin de poder determinar las razones que expliquen esta diferencia.
De las 62 personas cuyo régimen con rilpivirina fracasó, en 39 (63%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo E138K la más frecuente), y en 42 (68%), mutaciones vinculadas aresistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184I la más habitual). De los 28 pacientes cuyo régimen con efavirenz fracasó, en 15 (54%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo K103N la más frecuente), y en 9 (32%), mutaciones vinculadas a resistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184V la más común).
Por lo que respecta a la seguridad, los investigadores consideraron 109 efectos secundarios (15,9%) de grado 2-4 posiblemente asociados al tratamiento en los grupos de rilpivirina en comparación con 212 efectos secundarios (31,1%) en los grupos de efavirenz (p <0,001). Mientras que en los brazos con efavirenz 52 participantes (7,6%) interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios, en los de rilpivirina sólo lo hicieron 23 personas (3,4%) [p= 0,0005]. Las tasas de efectos secundarios graves fueron del 6,6% en el régimen con rilpivirina y del 8,1% en el de efavirenz; la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y las reacciones cutáneas (exantema) afectaron de forma significativa a más personas en los grupos de efavirenz que en los de rilpivirina: efectos secundarios psiquiátricos de cualquier tipo, 22,7% frente a 14,9% (p= 0,0002); alteración del sueño/pesadillas, 12,8% frente a 8,2% (p= 0,0061); síntomas neurológicos, 37,8% frente a 17,1% (p <0,001); mareos, 26,2% frente a 8% (p <0,0001); y exantema de cualquier tipo, 13,6% frente a 3,1% (p <0,0001). Asimismo, las elevaciones de grado 3-4 de los niveles de lípidos también afectaron a más participantes de los grupos con efavirenz que a los de los grupos con rilpivirina: colesterol total, 2,5% frente a 0,1% (p <0,001); colesterol de baja densidad [LDL ó colesterol ‘malo’], 4,1% frente a 0,7%; y triglicéridos, 2,2% frente a 0,3% (p <0,001).
En cuanto a la recuperación inmunitaria desde el nivel basal hasta la semana 48, los recuentos de CD4 de las personas que recibieron rilpivirina aumentaron un promedio de 192 células/mm3, y los de los participantes que tomaron efavirenz, 176 células/mm3.
Sobre la base de todos estos resultados, los investigadores concluyen que el no análogo de nucleósido rilpivirina cumplió todos los criterios de no inferioridad respecto a efavirenz en el análisis combinado de los datos a 48 semanas de los estudios ECHO y THRIVE. Aunque la tasa de fracaso virológico fue más elevada en los grupos de rilpivirina, se produjeron más interrupciones de tratamiento entre las personas que recibieron efavirenz como consecuencia de los efectos secundarios.
Por otro lado, el estudio sobre bioequivalencia que contó con la participación de 36 voluntarios sanos, evaluó la administración de una dosis única de los fármacos coformulados o por separado. Los resultados respaldan el desarrollo de la coformulación, que podría suponer una alternativa a Atripla® dentro de los regímenes simplificados de antirretrovirales. (Véase La Noticia del Día 23/07/10).
Fuente: Elaboración propia
Referencias: Cohen C, Molina JM, Cahn P, et al. Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised, phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naive, HIV-1-infected patients. XVIII International AIDS Conference, 18-23 July 2010, Vienna, abstract THLBB206.
Mathias A, Menning M, Wei X, Dave A, Chuck S, Kearney BP. Bioequivalence of the co-formulation of emtricitabine/rilpivirine/tenofovir DF.XVIII International AIDS Conference, 18-23 July 2010, Vienna, abstractLBPE17.
Comunicado de Gilead Sciences (03/09/10): Gilead Sciences submits European marketing application for once-daily single-tablet regimen of Truvada® and TMC278 for the treatment of HIV infection.
Comunicado de Tibotec Pharmaceuticals (03/09/10): Tibotec Pharmaceuticals seeks European marketing authorization for investigational once-daily HIV treatment TMC278.
