Dicho tratamiento estaría formado por el fármaco ya aprobado lenacapavir y dos anticuerpos en investigación
Un estudio presentado en la 30 Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, celebrada recientemente en Seattle (EE UU), ha concluido que lenacapavir (Sunlenca®), un antirretroviral de administración semestral aprobado en Europa el año pasado –aún no comercializado en España– para el tratamiento del VIH multirresistente , podría ser administrado junto a dos anticuerpos ampliamente neutralizantes: teropavimab y zinlirvimab. Ello convertiría a dicha combinación en un tratamiento antirretroviral completo que solo se administraría dos veces al año.
Lenacapavir supone el primer antirretroviral de la familia de los inhibidores de la cápside. Se trata de un fármaco inyectable de liberación prolongada que presenta actividad en distintas etapas del ciclo de replicación viral (véase La Noticia del Día 25/02/2021). Así, lenacapavir actúa sobre la cápside viral, inhibiendo los procesos de ensamblaje –es decir, evitando que las nuevas partículas virales que se hayan podido elaborar alcancen el grado de madurez necesario para poder infectar a otras células– y desensamblaje –es decir, evitando también el transporte del material genético del VIH al núcleo celular–. Todo ello lo convierte en un buen candidato a ser combinado con otros antirretrovirales de acción prolongada para el desarrollo de terapias antirretrovirales completas de administración no diaria e incluso como fármaco para la profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP).
La aprobación europea (véase La Noticia del Día 07/09/2022) estuvo respaldada por los resultados del estudio CAPELLA (véase La Noticia del Día 15/07/2022), que evaluó el uso de lenacapavir junto a una terapia de base optimizada para cada participante en personas con amplia experiencia en tratamientos y con resistencias acumuladas. Un total de 72 personas con el VIH y resistencia a, al menos, dos fármacos de 3 de las 4 principales familias de antirretrovirales participaron en el estudio. Aparte de en formulaciones de administración diaria por vía oral, lenacapavir también se administró exitosamente en forma de inyecciones subcutáneas cada 6 meses.
Aunque lenacapavir solo ha sido aprobado para el tratamiento del VIH multirresistente y países como España no han dado prioridad a su aprobación, su administración semestral lo hace un buen candidato para combinar con otros tratamientos de administración no diaria para lograr nuevos regímenes de liberación prolongada distintos al ya comercializado formado por cabotegravir (Vocabria®) y rilpivirina (Rekambys®). Una de las opciones más prometedoras fue la investigación de su combinación con islatravir, pero la interrupción del estudio por aspectos relacionados con la seguridad de islatravir y su posterior reinicio a dosis más bajas de islatravir apuntan a que existe un margen de duda respecto al futuro de dicha combinación experimental.
Con todo, una alternativa sería combinar lenacapavir con anticuerpos ampliamente neutralizantes de larga duración. Dichos anticuerpos, que derivan de los generados por personas con amplia protección natural frente al VIH y han sido generados por procedimientos biotecnológicos, han logrado ya buenos resultados en algunos estudios, pero tienden a generar mutaciones de resistencia en el VIH.
Los autores del presente estudio utilizaron teropavimab –que presenta afinidad por el lugar de unión de las proteínas de la cápside del VIH en el receptor CD4– y zinlirvimab –que se une a la proteína gp120 del VIH–. Dichos anticuerpos fueron modificados para extender su semivida plasmática y así permitir administraciones semestrales. Los investigadores apuntan a que más del 90% de las cepas del VIH de subtipo B –la predominante en Europa y EE UU– son susceptibles a uno u otro anticuerpo.
Un total de 21 personas con el VIH participaron en el presente estudio de fase Ib. Todas ellas estaban en tratamiento antirretroviral y llevaban con carga viral indetectable un mínimo de 18 meses. Su recuento de CD4 promedio era superior a 500 células/mm3 y su recuento de CD4 nadir era –en todos ellos– superior a 350 células/mm3. Los participantes habían sido seleccionados tras un análisis de susceptibilidad a los anticuerpos (que solo pasaron el 44% de los inicialmente cribados) por lo que los resultados no serían en principio extrapolables a toda la población seropositiva, un importante sesgo del estudio.
Todos los participantes excepto 3 eran hombres, la mayoría de etnia blanca. La mediana de la edad era de 44 años, la mediana de tiempo tras el diagnóstico era de 8,2 años y la mediana del tiempo en tratamiento antirretroviral era de 2,6 años.
En el primer día de estudio los participantes interrumpieron su tratamiento antirretroviral y recibieron una dosis de carga de lenacapavir –seguida por una segunda al día siguiente- y dos inyecciones: una de teropavimab (30 mg/Kg) y otra de zinlirvimab (que fue seleccionada aleatoriamente entre una de 10 mg/Kg o una de 30 mg/Kg).
El estudio inicialmente iba a durar un año, pero se tuvo que interrumpir a las 26 semanas por falta de disponibilidad de lenacapavir.
Lenacapavir, teropavimab y zinlirvimab se mantuvieron a niveles sanguíneos terapéuticos durante las 26 semanas evaluadas. El 90% de los participantes de ambos grupos (determinados por la dosis de zinlirvimab) mantenían en dicho momento su carga viral indetectable. Una persona del grupo con dosis alta decidió abandonar el estudio y otra del grupo con dosis baja experimentó fracaso virológico, arrojando la tasa de eficacia del 90% antes descrita. Los recuentos de CD4 se mantuvieron estables en todos los participantes.
El tratamiento fue seguro y bien tolerado, sin efectos adversos graves ni anomalías analíticas clínicamente significativas. No se registraron abandonos del estudio por efectos adversos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron las reacciones en el punto de inyección (dolor, hinchazón, enrojecimiento o nódulos). La mayoría fueron de intensidad leve o moderada, aunque una persona experimentó celulitis.
A pesar de su pequeño tamaño y el sesgo antes descrito, los resultados del presente estudio resultan prometedores y podrían marcar el camino del diseño de los tratamientos antirretrovirales de los próximos años. Durante el presente año se investigará esta estrategia en un nuevo ensayo clínico de fase II, por lo que cabrá estar atentos a su desarrollo y resultados.
Fuente:Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia:Eron J et al. Lenacapavir with bnAbs GS-5423 and GS-2872 dosed every 6 months in people with HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, abstract 193, 2023.
