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  1. La noticia del día

CROI 2009: Primer Boletín

Durante toda la semana, La Noticia del Día ofrece, desde Montreal (Canadá), lo más destacado de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI).

Dos potenciadores se presentan como alternativas a ritonavir

Xavier Franquet

La casi totalidad de los inhibidores de la proteasa (IP; Aptivus®, Crixivan®, Invirase®, Kaletra®, Prezista®, Reyataz® y Telzir®) se toman junto a una dosis pequeña de ritonavir (Norvir®) para que sus concentraciones en sangre se mantengan elevadas durante más tiempo, lo que garantiza una exposición al fármaco más estable y una mayor comodidad de administración, pues, con el uso del potenciador, se reduce la cantidad de fármaco necesaria para inhibir la replicación del VIH, así como el número de tomas.

CROI 2009: Palais de Congrès de Montreal (Canadá)Sin embargo, ritonavir sólo se presenta coformulado con lopinavir -bajo el nombre comercial de Kaletra®-, puesto que ambos son de la misma compañía: Laboratorios Abbott. Mientras que cuando se trata de potenciar a otro IP, ritonavir se toma a parte y debe conservarse, de momento, en el frigorífico. Esta circunstancia, junto al perfil de toxicidad que le caracteriza (aumentos de triglicéridos y efectos adversos gastrointestinales), ha motivado a otras compañías a buscar posibles alternativas.

Gilead Sciences es una de ellas. Se da la circunstancia, además, de que esta farmacéutica está desarrollando un nuevo inhibidor de la integrasa (elvitegravir, EVG) que, al igual que los IP, necesita ser potenciado. El candidato en cuestión, del que ayer se ofrecieron datos, recibe el nombre temporal de GS-9350.

En una presentación oral, Brian Kearney -de Gilead- explicó los estudios llevados a cabo hasta el momento. En el laboratorio, el GS-9350 mostró inhibir el citocromo P450 3A (CYP3A), no tener actividad antiviral y un impacto reducido en la actividad de los adipocitos y el proteasoma en comparación con ritonavir; es decir, un potencial menor impacto en el metabolismo de los lípidos y la glucosa.

En un ensayo de prueba de concepto de 14 días que comparó, esta vez en humanos, el efecto de varias dosis de GS-9350 (50, 100 y 200mg, una vez al día), de ritonavir y de placebo en las concentraciones de midalozam, se comprobó que GS-9350 tiene un importante efecto inhibidor del CYP3A.

Estos resultados dieron pie a que la compañía anunciara su intención de desarrollar un comprimido con tres fármacos de su propiedad junto a este potenciador (véase La Noticia del Día 26/01/2009). Así, se trataría de un nuevo tratamiento completo en una sola pastilla que incluiría GS-9350, elvitegravir, emtricitabina y tenofovir. Las primeras pruebas que se han llevado a cabo confirman que, con esta nueva formulación, todos ellos alcanzan concentraciones óptimas en sangre. A una pregunta de la audiencia sobre la posibilidad de que pueda tomarse en solución oral, Kearney ha asegurado que el GS-9350 “es muy soluble y apenas sabe a nada”, en una clara alusión al desagradable sabor del ritonavir líquido.

Además, por otra parte, ha anunciado que se están realizando las pruebas pertinentes para desarrollar una formulación conjunta con atazanavir (Reyataz®) de Bristol-Myers Squibb. Se trata, pues, de una segunda iniciativa conjunta con este laboratorio tras el éxito de Atripla®.

En la misma sesión, Robert Guttendorf ha presentado resultados también muy tempranos de otro candidato a potenciador. Esta vez se trata de una joven compañía estadounidense, que con apenas una treintena de trabajadores, quiere abrirse camino en el campo de los tratamientos para el VIH y la hepatitis C.

En los dos estudios realizados en humanos hasta la fecha, el SPI-452 -de Sequoia Pharmaceuticals- ha mostrado también ser un potente inhibidor del CYP3A, al haberse registrado aumentos muy significativos de las concentraciones de saquinavir (Invirase®), darunavir (Prezista®) y atazanavir (Reyataz®). Guttendorf ha asegurado, además, que los datos de que disponen evidencian que el compuesto es bien tolerado. Señaló, por otra parte, que no hubo aumentos de triglicéridos ni de colesterol LDL [conocido como colesterol “malo”] en los 15 días que duraron los ensayos. Un tiempo todavía demasiado corto para poder sacar conclusiones en este sentido.

Todo ello, de momento, avala la continuación del desarrollo de SPI-452. Según este representante de la compañía, la intención de Sequoia Pharmaceuticals es poder coformularlo con otros antirretrovirales que necesiten ser potenciados, así como explorar la posibilidad de hacer lo propio con otros candidatos a fármacos antivirales que se están desarrollando para el tratamiento de la hepatitis C.

Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Mathias A, Lee M, Callebaut C, et al. GS-9350: A Pharmacoenhancer without Anti_HIV Activity. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 40.

Gulnik S, Eissenstat, Afonina E, et al. Preclinical and Early Clinical Evaluation of SPI-452, a New Pharmacokinetic Enhancer. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 41.

Un candidato a microbicida se muestra por primera vez prometedor en un ensayo clínico

Juanse Hernández

Un ensayo clínico internacional, que ha contado con la participación de más de 3.000 mujeres de África del Sur y EE UU, ha mostrado por primera vez que un candidato a microbicida vaginal es prometedor para prevenir la infección por VIH en mujeres. Según los resultados que se presentaron en la mañana de ayer, el gel de microbicida PRO 2000 tendría una eficacia de un 30%, una tasa que, aunque pueda parecer modesta, ha servido para levantar los ánimos de activistas y defensores de las nuevas herramientas de la prevención, los cuales todavía estaban digiriendo los decepcionantes resultados que ha proporcionado la investigación en este campo en los últimos años (véase La Noticia del Día 19/02/08).

Los microbicidas son sustancias ideadas para reducir o prevenir la transmisión sexual del VIH y otras infecciones de transmisión sexual (ITS) cuando se aplican en el interior de la vagina o el recto. Un microbicida puede formularse de diferentes maneras, como por ejemplo en forma de gel, crema o anillo vaginal. Varios candidatos a microbicida se están probando en ensayos clínicos y, hasta la fecha, ninguno ha conseguido llegar a su aprobación; los primeros ensayos o han proporcionado resultados decepcionantes o han sido interrumpidos de forma prematura por cuestiones de seguridad.

El HPTN 035 es un ensayo combinado de fase II y IIb que evaluó la seguridad y la eficacia de dos candidatos a microbicida, BufferGel® y PRO 2000®, para prevenir la transmisión sexual del VIH de hombre a mujer. El ensayo fue diseñado para determinar si cualquiera de los dos candidatos era lo suficientemente prometedor como para que pudiera pasar a un gran ensayo de fase III. En ningún caso se diseñó para comparar los dos geles, sino para comparar cada uno de ellos con el placebo.

Ambos candidatos tienen diferentes mecanismos de acción: BufferGel es un potenciador de las defensas naturales de la vagina que aumenta su acidez natural en presencia del fluido seminal. El semen reduce la acidez de la vagina, lo que la convierte en un entorno más cómodo para patógenos que causan infecciones de transmisión sexual, como el VIH. PRO 2000 es un inhibidor de la entrada diseñado para impedir que el VIH se adhiera a e infecte las células del tracto genital. En este estudio, los investigadores utilizaron una concentración de 0,5% de PRO 2000.

CROI 2009: Sala de pósters. Montreal, CanadáUn total de 3.099 mujeres de seis centros de África y uno de EE UU fueron distribuidas de forma aleatoria a uno de los cuatro grupos comprendidos en el ensayo: el que recibió BufferGel, el que utilizó PRO 2000, el que se aplicó placebo y un grupo que no probó ninguno de los dos candidatos. Se instruyó a las voluntarias de los tres primeros grupos para que se aplicaran los productos hasta una hora antes de practicar sexo. Los tres compuestos (los dos candidatos y el placebo) eran similares en apariencia y el producto estaba contenido en un aplicador idéntico, de manera que ni las participantes ni los investigadores sabían quiénes tomaban qué.

Durante el periodo de estudio, 194 mujeres se infectaron por VIH, de las cuales 36 pertenecían al grupo de PRO 2000, 54 formaban parte del de BufferGel, 51 al grupo de placebo y 53 al que no probó ningún gel microbicida. Tomando como punto de partida estos datos, los autores del ensayo hallaron que BufferGel no tuvo ningún efecto tratando de evitar la infección por VIH y PRO 2000 tuvo un 30% de eficacia a la hora de prevenir la infección. Este candidato se mostró particularmente eficaz en las voluntarias que comunicaron un bajo uso del preservativo y una alta adhesión a PRO 2000.

Aunque las participantes del brazo de PRO 2000 tenían una tasa más baja de infección por VIH en comparación con los otros tres grupos, el porcentaje no fue estadísticamente significativo. Una eficacia cercana a un 33% se hubiera considerado estadísticamente significativa. Por consiguiente, se requerirán más indicios clínicos adicionales para determinar de forma conclusiva si PRO 2000 previene la infección por VIH en mujeres.

Ambos candidatos en investigación fueron bien tolerados y no provocaron efectos secundarios significativos.

Otro dato interesante que pone de manifiesto el estudio es que pudo mantener con éxito a la mayoría de participantes: un 94% de ellas completó el desarrollo del ensayo. Además, las voluntarias comunicaron a los investigadores el uso regular de los candidatos a microbicida (en un 81% de los actos sexuales), y prácticamente todas dijeron que utilizarían los productos si algún día llegan a aprobarse como herramientas de prevención del VIH. El empleo del condón también fue elevado durante el ensayo (72%); las participantes del grupo que no recibió ni los candidatos en investigación ni el placebo declararon que utilizaron el preservativo un 81% de las veces.

Ni la Red de Ensayos sobre Microbicidas ni el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU (MTN y NIAID, respectivamente, en sus siglas en inglés), que han sido los promotores de este ensayo, tienen planes, en este momento, para probar el candidato a microbicida PRO 2000 en un ensayo de fase III. Hoy en día, otro ensayo, el MDP 301 del Programa de Desarrollo de Microbicidas (MDP, en sus siglas en inglés), está evaluando este mismo candidato en un ensayo de fase III con la misma dosis (0,5%), en el que participan 9.400 mujeres africanas y que finalizará en agosto de 2009.

Según Salim S. Abdool Karim, de la Universidad de KwaZulu-Natal en Durban (Sudáfrica) y responsable de la presentación de los datos: “Estos hallazgos proporcionan la primera señal de que un gel microbicida podría ser capaz de prevenir la infección por VIH en mujeres. De hecho, para los millones de mujeres que están en riesgo de contraer el virus, sobre todo mujeres jóvenes en África, existe un rayo de esperanza. Pero estos hallazgos también indican que se requiere más investigación; no podemos decir todavía que tenemos un microbicida eficaz”.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Salim S. Abdool Karim, Coletti A, Richardson B. Safety and Effectiveness of Vaginal Microbicides BufferGel and 0,5% PRO 2000/5 Gel for the Prevention of HIV Infection in Women: Results of the HPTN 035 Trial. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Abstract 48LB.
  

Estudios en animales ponen de manifiesto la eficacia de dos estrategias de profilaxis pre-exposición

Juanse Hernández

Durante el día de ayer se presentaron los resultados de dos estudios en animales que muestran que dos estrategias diferentes de profilaxis pre-exposición (PPrE) son eficaces contra el VIHS, un virus que es un cruce entre el VIH y su equivalente en monos [el VIS o virus de la inmunodeficiencia símica].

La profilaxis pre-exposición es una estrategia en investigación que consiste en la toma de medicación antirretroviral antes de la exposición al VIH con el fin de evitar la infección. La eficacia de la PPrE diaria por vía oral con tenofovir y emtricitabina (Truvada®) para prevenir la transmisión del VIH está siendo evaluada actualmente en ensayos clínicos en humanos. Existe un interés cada vez mayor por probar una estrategia de PPrE intermitente, ya que su uso reduciría el riesgo de toxicidad asociada a los fármacos y sería coste-eficaz.

El primer estudio evaluó la administración de tenofovir y emtricitabina (Truvada®) antes y después de la exposición al VIHS. El fármaco se administró por vía oral a las dosis utilizadas en humanos en diferentes intervalos de tiempo antes de la exposición al VIHS; además, el estudio también evaluó un único régimen de post-exposición. Todos los animales fueron expuestos al VIHS por vía rectal semanalmente durante 14 semanas. Todos los regímenes de pre-exposición se combinaron con una única dosis de post-exposición como consecuencia de los numerosos indicios que muestran el beneficio protector adicional de esta estrategia.

Un total de 24 macacos fueron distribuidos a uno de los cuatros grupos objeto de estudio. A los animales se les administraron las dosis según se indica a continuación:

  • Grupo 1: Dos horas antes y 22 horas después de la exposición.
  • Grupo 2: Veintidós horas antes y 2 horas después de la exposición.
  • Grupo 3: Setenta y dos horas -3 días- antes y 2 horas después de la exposición.
  • Grupo 4: Dos horas y 26 horas después de la exposición (grupo sólo de profilaxis post-exposición intermitente).

Además, treinta y dos monos que no recibieron tratamiento formaban el grupo control.

Los animales de los cuatro grupos de tratamiento tuvieron un riesgo significativamente más bajo de infección que los monos que no recibieron tratamiento. Se encontró que, para prevenir la infección, administrar la PPrE de uno a tres días antes de la exposición era más eficaz que hacerlo inmediatamente antes de ésta o sólo intermitentemente después de la misma.

Los monos a los que se dio PPrE tres día antes de la exposición (Grupo 3) tenían una probabilidad 15,4 veces menor de infectarse que los del grupo control (p= 0,008), lo que supuso un nivel de protección similar al de los monos que recibieron PPrE un día antes de la exposición (Grupo 2), los cuales tenían una probabilidad 16,7 veces menor de infectarse que los animales del grupo control (p= 0,0006). En cambio, los monos a los que se administró PPrE sólo dos horas antes de la exposición (Grupo 1) tuvieron 4,1 veces menos probabilidades de infectarse que los monos del grupo control (p= 0,02), y los que recibieron el tratamiento sólo después de la exposición (Grupo 4) tuvieron 4 veces menos de probabilidad de infectarse que los controles (p= 0,03).

Según los responsables del estudio, aunque anteriormente la investigación en animales había sugerido que la PPrE intermitente podría ser más eficaz administrando niveles elevados de fármacos de forma subcutánea, éste es el primer ensayo cuyos datos muestran la eficacia de una estrategia intermitente con el uso de una dosis por vía oral de tenofovir y emtricitabina de una forma más parecida a la dosificación en humanos.   
 
En el segundo estudio, los investigadores compararon la eficacia de un gel vaginal basado en tenofovir (Viread®) con la de uno que incluyera tenofovir y emtricitabina (Truvada®).

De este modo, distribuyeron 12 macacos en uno de dos grupos de tratamiento: seis recibieron sólo el gel de tenofovir y otros seis, el gel de tenofovir y emtricitabina. Además, once macacos –dos que no recibieron gel y nueve a los que se administró placebo– sirvieron de grupo control. Todos los animales se expusieron al VIHS por vía vaginal dos veces a la semana durante 10 semanas. El gel se aplicó 30 minutos antes de cada exposición.

El estudio evidenció que ambas formulaciones en gel aplicadas en la vagina fueron igual de efectivas y proporcionaron protección completa frente al VIHS. Ninguno de los 12 macacos en los grupos de tratamiento se infectó después de 20 exposiciones vaginales. En comparación, diez de los 11 animales no tratados contrajeron la infección después de una mediana de cuatro exposiciones al VIHS.

En opinión de los investigadores, aunque se requerirán datos en humanos que determinen y corroboren que los geles de aplicación vaginal pueden  prevenir la transmisión del VIH, estos hallazgos sugieren que regímenes de un solo fármaco podrían ser eficaces y suficientes para su empleo como geles tópicos, dado que en este estudio ambos productos tienen un efecto protector similar.

Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Garcia-Lerma G, Cong M-E, Mitchell J, et al. Prevention of Rectal Simian-HIV Transmission in Macaques by Intermittent Pre-exposure Prophylaxis with Oral Truvada. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Abstract 47.

Dobard Ch, Parikh U, Sharma S, et al. Complete Protection against Repeated Vaginal Simian-HIV Exposures in Macaques by a Topical Gel Containing Tenofovir Alone or with Emtricitabine. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Abstract 46.

Nuevos diagnósticos de VIH en un hospital de Madrid

Xavier Franquet

También ayer, en Montreal, un equipo de investigadores del Hospital Carlos III de Madrid (España) presentó un póster con datos sobre los nuevos diagnósticos de VIH registrados en dicho centro entre enero de 2000 y septiembre de 2008. En total se detectaron 1.736 nuevas infecciones, mayoritariamente en hombres (81,7%) y con una mediana de edad de 36 años. En cuanto a la vía de transmisión, el 54% eran hombres que practican sexo con hombres, el 34% heterosexuales y el 9,2% usuarios de drogas inyectables.

El 51,8% eran españoles, el 24,2% latinoamericanos y el 18,6% africanos subsaharianos. El porcentaje de VIH de subtipos distintos al B (predominante en Europa occidental) fue del 17,8%. Si bien estas variantes del virus fueron más prevalentes entre extranjeros que entre españoles (49,2% frente a 5,4%), su presencia entre nacionales está aumentando con el tiempo. En el periodo 2000-2002, la prevalencia fue del 1,8%, mientras que entre 2003 y 2005 fue del 3,3%; cifra que, posteriormente, se elevó al 11,5% en el trienio 2006-2008 (p= 0,026). La misma tendencia se observó entre sudamericanos y africanos subsaharianos.

Además, se registraron casos de hepatitis B y C crónica en el 4,7% y el 15,8% de pacientes, respectivamente. Según los datos hechos públicos, mientras que la primera se mantiene estable entre los distintos grupos de población, la hepatitis C ha experimentado una reducción significativa entre los españoles (24,3%, 12% y 10,7%, p= 0,027) y entre los sudamericanos (10%, 0% y 0%, p= 0,022). Contrariamente, han aumentado los casos entre los africanos subsaharianos (de un 5,6% en 2000-2002 hasta un 16,1% en 2006-2008, p= 0,01).

En sus conclusiones los autores de la investigación afirman que las infecciones por subtipos no-B del VIH están aumentando en España, principalmente debido a la inmigración de África y Sudamérica, de modo que se trata ya de variantes que se encuentran entre españoles. Además, aseguran que estas cifras indican que la hepatitis C crónica se ha reducido en España, aunque ha aumentado el porcentaje de casos entre africanos subsaharianos, probablemente como resultado de la exposición a transfusiones de sangre contaminada y/o a agujas en centros de salud.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Treviño A, Rivas P, Herrero-Mendoza D, et al. Newly Diagnosed HIV-1 Individuals in Spain since Year 2000. Non-B Subtypes, and HCV/HBV Co-infections.16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 8-11, 2009. Montreal. Oral abstract 41.

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