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AASLD 2013: Sofosbuvir y ribavirina muestran su potencial en el tratamiento de la hepatitis C en personas con VIH

El estudio PHOTON-1 revela tasas de curación de un 76% en pacientes con genotipo 1 del VHC

La combinación de sofosbuvir y ribavirina administrada a personas con VIH sin experiencia previa en el tratamiento de la hepatitis C ha proporcionado tasas de curación de un 76% cuando se administró durante 24 semanas en personas con genotipo 1, y tasas de un 88% y 67% en pacientes con genotipos 2 y 3, respectivamente, cuando fue tomada durante 12 semanas. Los resultados proceden del ensayo PHOTON-1 y fueron presentados la semana pasada en Washington (EE UU) en el transcurso del 64 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés].

Es bien sabido que la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) progresa de forma más rápida en personas coinfectadas por VIH y que estos pacientes responden peor a la terapia estándar basada en interferón pegilado y ribavirina. Añadir un antiviral de acción directa contra el VHC al tratamiento estándar mejora de forma importante las tasas de respuesta en personas coinfectadas (véase La Noticia del Día 18/10/2013), sin embargo, el uso de interferón pegilado sigue siendo un obstáculo para muchas personas, ya sea por sus efectos secundarios, ya sea por estar contraindicado en ciertos pacientes. Por ello, desarrollar regímenes que incluyan solo antivirales orales se ha convertido en una prioridad para los laboratorios farmacéuticos.

Durante esta edición de la AASLD, se han dado a conocer los resultados del estudio PHOTON-1, que evalúa la seguridad y la eficacia de un régimen formado por el inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido sofosbuvir y ribavirina en pacientes coinfectados. Sofosbuvir tiene actividad pangenotípica (1-6) y una alta barrera genética al desarrollo de resistencia. A diferencia de los inhibidores de la proteasa del VHC, no se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 (también llamado CYP3A4), por lo que no parece no interaccionar con muchos de los fármacos contra el VIH ampliamente utilizados.

Aunque el empleo de la biterapia basada en sofosbuvir y ribavirina ha proporcionado tasas de respuesta virológica sostenida a la semana 12 (lo que se considera la curación de la hepatitis C) de un 97% en pacientes moninfectados con genotipo 2 (véase La Noticia del Día 26/04/2013), la indicación de uso de este antiviral, cuya aprobación se espera en los próximos meses tanto en EE UU como en Europa, no incluirá a los pacientes coinfectados.

Por esta razón, hasta que no se obtenga la indicación en esta población de pacientes, es importante recabar la mayor evidencia científica que garantice que el fármaco es seguro y eficaz y que, por lo tanto, no hay razones para aplazar su utilización. En este sentido, los resultados del ensayo clínico de fase III PHOTON-1 dan el espaldarazo a sofosbuvir, al menos para su uso en pacientes coinfectados con genotipo 1 del VHC sin experiencia previa en el tratamiento contra la hepatitis C.

El estudio inscribió un total de 182 personas coinfectadas procedentes de EE UU, de las cuales 114 tenían genotipo 1 y recibieron 400mg de sofosbuvir una vez al día durante 24 semanas, y 68 tenían genotipo 2-3 (genotipo 2= 26; y genotipo 3= 42) y se les administraron 400mg diarios de sofosbuvir durante 12 semanas, en ambos casos con 1.000-1.200mg de ribavirina ajustada al peso. Tras finalizar el tratamiento, se evaluó a las doce semanas la respuesta virológica sostenida.

También se incluyó un grupo de 41 pacientes coinfectados con genotipo 2-3, no respondedores a un tratamiento previo contra la hepatitis C a los que se administró la terapia dual durante 24 semanas. El grupo está todavía o en tratamiento o en periodo de seguimiento y, por lo tanto, no ha sido incluido en el análisis que ahora se presenta.

Por lo que respecta a las características de los pacientes, la mayoría eran varones (81%) con una media de edad de aproximadamente 49 años. Un 33, 23 y 5% de los pacientes con genotipos 1, 2 y 3, respectivamente, eran negros, una población que, en general, responde peor al tratamiento con interferón pegilado. Un 27, 39 y 36% de los participantes con genotipos 1, 2 y 3 eran portadores del polimorfismo CC en el gen IL28B que se asocia a una mejor respuesta al tratamiento con interferón pegilado. La mayoría de personas con genotipo 1 tenían el subtipo 1a que resulta más difícil de tratar. Un 4% de los pacientes con genotipo 1 -2 y un 14% de los participantes con genotipo 3 tenían cirrosis descompensada.

En cuanto al VIH, los pacientes tenían la infección bajo control. Más del 90% estaban tomando tratamiento antirretroviral, con un recuento medio de CD4 por encima de 600 células/mm3. Alrededor de una tercera parte de los participantes estaban tomando un régimen antirretroviral que contenía efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®); el resto, inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir (Norvir®): atazanavir (Reyataz®) o darunavir (Prezista®), y el inhibidor de la integrasa raltegravir (Isentress®), todos ellos en combinación con tenofovir/emtricitabina (Truvada®).

Cerca de un 90% de los participantes de los tres grupos de pacientes (genotipo 1, genotipo 2 y genotipo 3) completaron el tratamiento. Las tasas de respuesta virológica rápida (carga viral indetectable a la semana 4 tras el inicio del tratamiento) fueron de un 96% para los genotipos 1 y 2, y del 100%, para el genotipo 3. Al finalizar el tratamiento, las tasas de personas que tuvieron carga viral del VHC indetectable fueron de un 100, un 96 y un 98% para el genotipo 1, 2 y 3, respectivamente.

Se produjeron varios fracasos virológicos, durante el tratamiento y en el periodo de seguimiento, en los tres grupos del estudio, lo que supuso una tasa de respuesta virológica sostenida a la semana 12 de 76, 88 y 67% para los genotipos 1, 2 y 3, de forma respectiva.

En el siguiente gráfico se resumen las tasas de respuesta al tratamiento en los tres puntos cruciales de medición:

Tabla

Las tasas de recidivas del VHC tras la finalización del tratamiento fueron del 22% para el genotipo 1 y del 29% para el genotipo 3; no se registró ninguna recidiva entre los pacientes con genotipo 2. Este hallazgo, de acuerdo con los expertos, apoya la creciente tendencia a dejar de considerar el genotipo 3 como un genotipo fácil de tratar. La mayoría de las recidivas tuvieron lugar en el plazo de cuatro semanas tras la conclusión del tratamiento. Se confirmó que las dos personas que experimentaron un rebote de la carga viral mientras estaban tomando la terapia (una en el grupo de genotipo 1 y otra en el grupo de genotipo 2) eran pacientes con dificultades con la adherencia al tratamiento. En los participantes en los que el tratamiento fracasó, no se detectaron mutaciones de resistencia.

Los únicos factores pronóstico que se asociaron de forma independiente con no responder al tratamiento fueron ser de etnia negra y la falta de adherencia. La cirrosis o el subtipo 1b (a diferencia de lo que se observa en la mayoría de estudios) asimismo se asocio con una respuesta más baja, pero las cifras fueron pequeñas y las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

En general, la combinación de sofosbuvir y ribavirina se mostró segura y bien tolerada en los pacientes coinfectados. Los efectos secundarios graves (7% en el grupo de genotipo 1 y 7% en los grupos de genotipo 2-3) y las anomalías de laboratorio de grados 3 y 4 (13% y 10%, respectivamente) fueron poco habituales. Un 3% de las personas con genotipo 1 que tomaron la terapia durante 24 semanas y un 4% de los pacientes con genotipo 2/3 que la recibieron durante 12 semanas tuvieron que interrumpirla de manera precoz como consecuencia de los efectos secundarios. Los efectos secundarios más frecuentes fueron fatiga, insomnio, dolor de cabeza y náuseas, que se produjeron con una frecuencia similar en las personas con genotipo 1 y en los pacientes con genotipo 2/3. Se registró una tasa de anemia de un 19% entre las personas con genotipo 1 y de un 10% entre los pacientes con genotipo 2/3 -lo que puede estar relacionado con el tiempo tomando ribavirina (24 y 12 semanas, de forma respectiva)-, y elevación de los niveles de bilirrubina entre los pacientes que estaban tomando atazanavir/ritonavir.

Por lo que respecta al control de la infección por VIH durante el estudio, dos pacientes, de los que se descubrió que tenían problemas con la adherencia al tratamiento antirretroviral, experimentaron un rebote de la viremia del VIH. Pese a que se observaron disminuciones en los recuentos absolutos de CD4 (un efecto asociado a la ribavirina), los porcentajes de estas células permanecieron estables.

En sus conclusiones, los investigadores señalan: “El régimen, sin interferón pegilado y ribavirina, proporcionó tasas elevadas de respuesta virológica sostenida en pacientes con VIH, sin experiencia previa en el tratamiento de la hepatitis C, coinfectados por VHC de genotipos 1, 2 y 3”. Según los expertos, sus hallazgos revelan tasas de respuesta virológica sostenida a la semana 12 semejantes a las detectadas en pacientes monoinfectados que tomaron la misma combinación (68% en genotipo 1 en el estudio NIH SPARE; 97% en el genotipo 2; y 56% en el genotipo 3 en el estudio FISSION).

Si bien es cierto que las tasas de curación con esta combinación en pacientes coinfectados son inferiores a las observadas con otros regímenes libres de interferón que están evaluando varios agentes antivirales de acción directa, con o sin ribavirina, en pacientes monoinfectados, los resultados son alentadores y apuntan a que, por lo menos para ciertos pacientes coinfectados, la combinación de sofosbuvir y ribavirina podría ser una opción terapéutica transitoria, mejor que el actual tratamiento estándar, mientras se desarrollan otras combinaciones de antivirales más eficaces para este tipo de pacientes.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia.
Referencia: Sulkowski MS, Rodríguez Torres M, Lalezari J, et al. All-oral therapy with sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of HCV genotype 1, 2, and 3 infection in patients co-infected with HIV (PHOTON-1). 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Washington, DC, abstract 212, 2013.

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