Resultados favorables para el comprimido cuádruple ‘Quad’ y el inhibidor de la integrasa dolutegravir
Como cada año, una de las sesiones de presentaciones orales de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) ha estado dedicada a los nuevos fármacos antirretrovirales en investigación.
Durante la sesión, se han dado a conocer los prometedores hallazgos de varios estudios que están evaluando nuevos compuestos para tratar la infección por VIH, como son Quad, el fármaco que combina en un solo comprimido de una única toma diaria cuatro medicamentos, y el inhibidor de la integrasa dolutegravir.
Quad (estudios 102 y 103)
Este nuevo compuesto, que está siendo desarrollado íntegramente por Gilead Sciences, contiene un régimen antirretroviral completo, con 150mg de elvitegravir (el inhibidor de la integrasa en investigación), 150mg de cobicistat (un potenciador experimental de elvitegravir, alternativo a ritonavir [Norvir®]), 300mg de tenofovir disoproxil fumarato y 200mg de emtricitabina [Viread® y Emtriva®, respectivamente, y juntos en Truvada®].
Durante la mañana de ayer, se dieron a conocer los resultados a 48 semanas de los estudios 102 y 103.
El estudio 102 es un ensayo de fase III de reparto aleatorio, a doble ciego, con grupo control activo que está evaluando la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Quad en comparación con Atripla® (efavirenz, emtricitabina y tenofovir) en 700 pacientes naive de 130 centros de EE UU y Puerto Rico. Los pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir Quad (n= 348) o Atripla® (n= 352) durante 96 semanas. Además, los pacientes fueron estratificados según su carga viral basal (≥100.000 o ≤100.000 copias/mL).
El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con carga viral indetectable (inferior a 50 copias/mL) a la semana 48. Los criterios de medición secundarios evaluarán la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los regímenes de tratamiento a lo largo de 192 semanas.
Los pacientes fueron en su mayoría varones (89%); un 37% eran de origen étnico no blanco y un 33% tenían una carga viral basal superior a 100.000 copias/mL.
Los resultados revelan que el 88% de los participantes que recibieron Quad presentaron carga viral indetectable a las 48 semanas de tratamiento en comparación con el 84% de aquéllos a los que se administró Atripla®. La diferencia no significativa denota la no inferioridad de Quad respecto a Atripla®.
Los resultados entre los dos regímenes antirretrovirales también se mostraron similares cuando se tuvo en cuenta la carga viral basal de los participantes. Los porcentajes de pacientes con una viremia basal igual o superior a 100.000 copias/mL fueron del 84% en el grupo de Quad y del 82% en el de Atripla®. En aquellos participantes con cargas virales basales iguales o inferiores a 100.000 copias/mL, los porcentajes fueron del 90% en el grupo de Quad y de 85% en el de Atripla®.
Las tasas de fracaso virológico a la semana 48 fueron del 7% en ambos grupos de tratamiento. De los 14 pacientes del grupo de Quad a los que se realizó análisis de resistencias, en 8 se detectaron mutaciones de resistencia a los inhibidores de la integrasa y a los análogos de nucleósido/nucleótido. De los 17 participantes del grupo de Atripla® a los que se efectuó análisis de resistencia, a 8 se les detectaron mutaciones de resistencia a los no análogos de nucleósido y a los análogos de nucleósido.
Las interrupciones del tratamiento por cualquier motivo fueron también semejantes en ambos grupos (11% entre los que tomaron Quad y 13% entre los que recibieron Atripla®).
Por lo que respecta a la recuperación inmunitaria, el incremento mediano en el recuento de CD4 a la semana 48 fue de 239 células/mm3 en el grupo de Quad y de 206 células/mm3 en el grupo de Atripla® (p= 0,009).
Entre los efectos secundarios (de cualquier grado) que se produjeron en un 10% o más de los participantes, las náuseas fueron significativamente más frecuentes en las personas que recibieron Quad (21%) que en aquellas a la que se administró Atripla® (14%). Sin embargo, otros efectos secundarios se dieron con menos frecuencia en Quad que en Atripla®, como por ejemplo: mareos (7% frente a 24%); sueños anómalos (15% frente a 27%), insomnio (9% frente a 14%) y exantema [rash] (6% frente a 12%).
Las tasas de interrupción por efectos adversos fueron similares en ambos grupos (4% en el grupo de Quad y 5% en el grupo de Atripla®). Entre las interrupciones en el grupo de Quad, un 1,4% fueron a causa de anomalías renales.
Los incrementos en los niveles de colesterol total y en los de colesterol LDL (de baja densidad o ‘colesterol malo’) fueron más bajos a la semana 48 en el grupo de Quad (+10 mg/dL en el colesterol total y +10 mg/dL en el colesterol LDL) que en el grupo de Atripla® (+19 mg/dL en el colesterol total y +17 mg/dL en el colesterol LDL) [colesterol total: p<0,001; colesterol LDL: p= 0,001].
Los aumentos medianos a la semana 48 de la creatinina en suero fueron, sin embargo, mayores para Quad (0,14 mg/dL) que para Atripla® (0,01 mg/dL) [p <0,001].
En conclusión, la comparación entre estos dos regímenes antirretrovirales completos en un solo comprimido de una toma única diaria revela tasas semejantes de eficacia entre Quad y Atripla® y un perfil de seguridad más favorable para el comprimido cuádruple que para Atripla®.
Por otro lado, también se han presentado en forma de póster los resultados del estudio 103. Se trata igualmente de un ensayo de fase III de reparto aleatorio, a doble ciego, con grupo control activo que está evaluando la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Quad en comparación con el inhibidor de la proteasa atazanavir (Reyataz®), potenciado con ritonavir (Norvir®), junto a tenofovir y emtricitabina (Truvada®), todo una vez al día en 708 pacientes naive inscritos en unos 200 centros de Norteamérica y Sudamérica, región Asia-Pacífico y Europa.
El criterio de valoración principal de este estudio es la proporción de participantes con carga viral indetectable (inferior a 50 copias/mL) en la semana 48 de tratamiento. Los criterios secundarios incluyen análisis de farmacocinética/farmacodinámica y de densidad mineral ósea.
Los pacientes fueron en su mayoría varones (90%); un 26% eran de origen étnico no blanco y un 39% tenían una carga viral basal superior a 100.000 copias/mL.
Los resultados muestran que el 90% de los participantes que recibieron Quad presentaron carga viral indetectable a las 48 semanas de tratamiento en comparación con el 87% de los participantes a los que se administró atazanavir/ritonavir más Truvada®. La diferencia no significativa pone de manifiesto la no inferioridad de Quad respecto a atazanavir/ritonavir más Truvada®.
Los resultados entre los dos regímenes antirretrovirales también se mostraron similares cuando se tuvo en cuenta la carga viral basal de los participantes. Los porcentajes de pacientes con una viremia basal igual o superior a 100.000 copias/mL fueron del 85% en el grupo de Quad y del 82% en el de atazanavir/ritonavir más Truvada®. En aquellos pacientes con cargas virales basales iguales o inferiores a 100.000 copias/mL, los porcentajes fueron de 93% en el grupo de Quad y de 90% en el de atazanavir/ritonavir más Truvada®.
Se observó con muy poca frecuencia fracaso virológico, con una tasa del 5% en cada grupo de tratamiento. A un 3% (n= 12) de los pacientes que recibieron Quad y a un 2% (n= 8) de aquellos a los que se administró atazanavir/ritonavir más Truvada® se les realizó análisis de resistencia. En un 1% (n= 5) de los participantes del grupo de Quad se confirmó resistencia a fármacos antirretrovirales, siendo detectadas mutaciones de resistencia primaria a los inhibidores de la integrasa y a los análogos de nucleósido. Entre los pacientes que recibieron atazanavir/ritonavir más Truvada® no se detectó la presencia de mutaciones de resistencia.
En cuanto a la recuperación inmunitaria, el incremento mediano en el recuento de CD4 a la semana 48 fue de 207 células/mm3 en el grupo de Quad y de 211 células/mm3 en el grupo de atazanavir/ritonavir más Truvada® (p= 0,61).
Entre los efectos secundarios (de cualquier grado) que se produjeron en un 5% o más de los participantes, las elevaciones de la bilirrubina fueron significativamente más altas en el grupo de personas que recibió atazanavir/ritonavir más Truvada®. Por lo que respecta al resto de efectos secundarios, éstos se dieron con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento.
La tasa de interrupción debida a efectos secundarios renales fue parecida (0,3%) en ambos brazos de tratamiento.
Los aumentos medianos a la semana 48 de la creatinina en suero fueron, sin embargo, mayores para Quad (0,12 mg/dL) que para atazanavir/ritonavir más Truvada® (0,08 mg/dL) [p <0,001].
Respecto al nivel basal, a la semana 48 se observó un incremento mediano del nivel de triglicéridos de 8 mg/dL en el grupo de Quad y de 23mg/dL en el grupo de atazanavir/ritonavir más Truvada® [p=0,006].
En conclusión, en el estudio 103, Quad muestra también la no inferioridad frente a atazanavir/ritonavir más Truvada® y un perfil favorable a lo largo de 48 semanas de tratamiento.
Las autoridades reguladoras están revisando en la actualidad la solicitud de aprobación de Quad sobre la base de los datos de los estudios 102 y 103. Todo hace pensar que, con unos datos tan favorables como estos, el comprimido cuádruple en cuestión recibirá la aprobación y llegará en poco tiempo al mercado norteamericano primero y al europeo después. No obstante, dado el actual contexto de crisis económica, que está llevando a muchos sistemas sanitarios a priorizar el menor coste de las pautas antirretrovirales a la comodidad de uso, el precio final que se establezca para Quad condicionará, probablemente, su éxito comercial y/o utilidad clínica.
Dolutegravir (SPRING-1)
Dolutegravir es un inhibidor de la integrasa experimental que está siendo desarrollado por Viiv Healthcare junto con la compañía japonesa Shionogi. A diferencia de otros fármacos de su misma clase, dolutegravir se toma una vez al día y no requiere potenciación, características favorables que se añaden a la potente y rápida eficacia virológica y su actividad frente a cepas del VIH resistentes a los inhibidores de la integrasa de primera generación (raltegravir [Isentress®] y elvitegravir).
Ayer se presentaron los resultados a 96 semanas del ensayo SPRING-1, un estudio de fase 2b, prospectivo y de reparto aleatorio que compara tres dosis distintas de dolutegravir (10, 25 o 50mg, una vez al día) con efavirenz (600mg, también una vez al día) en pacientes sin experiencia previa en la toma de antirretrovirales. El estudio tiene como objetivo seleccionar una dosis para la fase III y no pretende, por lo tanto, mostrar la no inferioridad de dolutegravir respecto a efavirenz.
La edad media de los voluntarios fue de 37 años (rango: 29-79), siendo el 86% hombres y el 80% caucásicos. La carga viral basal media fue de 4,46log y en un 26% de los casos era alta (superior a 100.000 copias/mL). El recuento medio de CD4 fue de 324 células/mm3 y un 63% de los participantes tenía un nivel por debajo de 350 células/mm3. Dos terceras partes de los participantes tomaron además emtricitabina/tenofovir (Truvada®) y una tercera parte, abacavir/lamivudina (Kivexa®).
Los resultados de eficacia a la semana 96, según un análisis por intención de tratamiento del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (ITT TLOVR, en sus siglas en inglés), muestran unas tasas de indetectabilidad viral (<50 copias/mL) en los grupos que tomaron dolutegravir del 88% con la dosis de 50mg, de 78% con la de 25mg, de 79% con la de 10mg frente a una tasa de un 72% en el grupo de pacientes que recibió efavirenz.
En 13 participantes que recibieron dolutegravir (2 de ellos del grupo de 50mg) se produjeron rebotes de la carga viral. Seis de los 13 casos lograron controlar de nuevo la viremia sin necesidad de cambiar de tratamiento (uno de ellos en el grupo de 50mg). Cuatro pacientes del grupo que tomó efavirenz experimentaron también rebotes de la carga viral, aunque tres pudieron volver a controlarla sin que fuera preciso cambiar de régimen antirretroviral. No tuvieron lugar mutaciones de resistencia en la integrasa a lo largo de las 96 semanas de seguimiento.
El protocolo definió fracaso virológico como una carga viral confirmada superior a 400 copias/mL o un descenso de la misma inferior a 1log a la semana 4. Ninguna de las 51 personas que tomaron la dosis de 50mg de dolutegravir alcanzó el criterio de fracaso virológico en comparación con un participante de entre 51 de la dosis de 25mg; 2 de entre 53 de la dosis de 10mg, y una persona de entre 50 de las que recibieron efavirenz.
No sólo los descensos de viremia fueron mayores entre los participantes que tomaban dolutegravir: también dichos pacientes tuvieron una tendencia a experimentar un mayor incremento de linfocitos CD4 que los pacientes que recibieron efavirenz, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (+338,5 frente a +301 células/mm3; p= 0,155).
Un 10% de los participantes que tomaron efavirenz y un 3% del conjunto de los que recibieron dolutegravir abandonaron el estudio como consecuencia de los efectos secundarios.
Se produjeron más efectos adversos de grado 2-4 entre los pacientes que tomaron efavirenz (24%) que entre la suma de los que recibieron dolutegravir (11%). Los efectos secundarios más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal (4% y 3%, respectivamente), psiquiátrico (6% y 0%) y dermatológico [erupciones cutáneas] (4% y 0%).
En estudios anteriores se apreció que dolutegravir inhibe el transportador renal responsable de la secreción tubular de la creatinina. En este estudio, se observaron pequeños cambios en la creatinina en suero entre los pacientes a los que se administró dolutegravir. Sin embargo, dichas anomalías se apreciaron tanto en los participantes que recibieron Truvada® como en los que tomaron Kivexa®, por lo que los investigadores no creen que puedan estar relacionadas con el uso de tenofovir. Con todo, los datos muestran que los niveles de creatinina no se incrementaron con el paso del tiempo y que dolutegravir no afectó a la tasa de filtración glomerular. Los pacientes que tomaron dolutegravir tampoco tuvieron más probabilidades de tener a la semana 96 niveles elevados de albúmina en la orina (lo que sería un indicador de problemas renales).
Únicamente 2 participantes (uno en el grupo de 50mg y otro en el de 25 mg de dolutegravir) experimentaron elevaciones de bilirrubina total y en ninguno de los dos casos dichas elevaciones se correspondieron con aumentos en los niveles de la enzima hepática alanino aminotransferasa (ALT).
Estos prometedores resultados avalan que prosiga el desarrollo de la dosis de 50mg de dolutegravir en los estudios de fase III en curso en los que participarán tanto pacientes naive (ensayo SPRING-2) como personas con experiencia previa en el empleo de antirretrovirales (ensayo SAILING) [véase La Noticia del Día 28/10/2010].
Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Sax P, DeJesus E, Mills A, et al. Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate Has Non-inferior Efficacy and Favorable Safety Compared to Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment-naïve HIV-1+ Subjects. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract 101.
DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Week 48 Results of an Ongoing Global Phase 3 Study Comparing Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate with Atazanavir/ritonavir-boosted plus Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment naïve HIV-1+ Subjects Showing Efficacy, Safety, and Pharmacokinetic. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Poster 627.
Stellbrink H-J, Reynes J, Lazzarin A, et al. Dolutegravir in Combination Therapy Exhibits Rapid and Sustained Antiviral Response in ARV-naïve Adults: 96-Week Results from SPRING-1 (ING112276). 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract 102LB.
