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  1. La noticia del día

Especial CROI 2008: Coinfección con VIH y VHC

Un estudio español confirma la eficacia del trasplante de hígado en personas coinfectadas


La coinfección con el virus de la hepatitis C (VHC) es un de los problemas más graves y preocupantes que afectan a las personas con VIH. De hecho, en la actualidad, es la principal causa de enfermedad y muerte en personas con VIH en países con altas tasas de coinfección. España, desde los inicios de la infección por VIH, ha sido uno de los países más afectados por la infección concomitante por VIH y VHC y esta situación se refleja en el gran número de trabajos españoles sobre coinfección presentados en la CROI. En este último boletín especial de noticias sobre CROI, os reseñamos algunas de las presentaciones más destacadas.

Mortalidad tras un trasplante hepático en personas coinfectadas por VIH y VHC

Es bien sabido que en personas con hepatitis C que reciben un trasplante de hígado, el VHC se vuelve de nuevo a manifestar después de la intervención, una situación que se produce prácticamente en la totalidad de personas trasplantadas y es la principal causa de deterioro del órgano y de muerte. Algunos estudios preliminares han sugerido que las personas coinfectadas por VIH y VHC trasplantadas tienen tasas de supervivencia más pobres.

Con el fin de responder a esta cuestión, un grupo de médicos españoles del Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA) lleva un tiempo realizando un estudio que permita conocer los factores pronóstico de mortalidad en personas con VIH y VHC que reciben un trasplante de hígado.

Se trata de un estudio de cohorte multicéntrico y prospectivo de los 102 trasplantes hepáticos realizados en España en personas coinfectadas de 2002 a 2006. Los datos sobre factores pronóstico de mortalidad que se presentan en CROI corresponden a los primeros 60 trasplantes realizados.

Las variables utilizadas en este estudio fueron: edad del donante, VIH (estadio, recuento de CD4, carga viral plasmática y el tratamiento antirretroviral) y enfermedad hepática (estadios Child-Plug, MELD) del receptor, las características del trasplante de hígado a nivel basal y durante el seguimiento, el tipo de régimen inmunosupresor utilizado tras la intervención y el tratamiento para el VHC.

A las personas con VIH se les administró los mismos regímenes inmunosupresores y fueron seguidos con los mismos protocolos de profilaxis que las personas sin VIH que reciben un trasplante.

La mediana de seguimiento fue de 15 meses (de 8 a 30). De los 60 participantes incluidos en el análisis, en 2 personas (3%) se requirió un nuevo trasplante y 13 fallecieron (22%).

En el siguiente cuadro, se detallan algunas características de los participantes anteriores al trasplante hepático.



 

Personas vivas
(n=47)

Personas fallecidas
(n=13)

Valor p
(NS = no significativo)

Edad (años)

42

40

NS

Sexo masculino (%)

77%

77%

NS

UDI

75%

85%

NS

Coinfección por VHB

17%

8%

NS

Genotipo VHC:
1 y 4
2 y 3

 

72%
23%

 

69%
23%

 

ARN de VHC (Unidades x 106/mL)

0,9

0,8

NS

Carcinoma hepatocelular

13%

15%

NS

Child-Pugh:
A
B
C

 

6%
47%
47%

 

8%
38%
54 %

NS

MELD (mediana)

15

16

NS

TARGA:
basada en IP

basada en ITINN
otras

 

17%
51%
32%

 

23%
38%
39%

NS

CD4 (células/mm3)
Absoluto
Porcentaje

 

270
24%

 

277
23%

 

NS
NS

Carga viral del VIH <200 copias/mL

96%

92%

NS

Tiempo en la lista de espera de trasplante (meses)

3

5,5

NS

Creatinina (mg/dL)

0,83

0,80

NS

Donante cadavérico

96%

100%

NS

Edad mediana del donante (años)

49

64

0,01

De las 13 personas fallecidas después del trasplante (22%), 6 fueron asociadas con el VHC (cirrosis, recurrencia del virus), 4 debidas por complicaciones postoperatorias y 3 como consecuencia de otras causas (rechazo crónico, cáncer y sepsis).

Las tasas de supervivencia a los 1, 2, 3 y 4 años fueron de 87%, 70%, 64% y 64%, respectivamente.

El análisis univariable identificó 2 variables asociadas de forma independiente con muerte: por un lado, rechazo crónico (p=0,03) y por otro, la recurrencia de cirrosis (F4) (p=0,01). Se observó una tendencia de mortalidad más elevada en personas que desarrollaron efectos secundarios asociados a TARGA (p=0,12) o a los fármacos inmunosupresores (p=0,10) y una mortalidad más baja en aquellas personas que alcanzaron una respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento para el VHC (p=0,28). Ninguno de los siete pacientes con RVS falleció. El recuento basal de CD4, la puntuación MELD, el rechazo agudo, el tipo de régimen TARGA y el carcinoma hepatocelular no se asociaron con muerte.

El análisis multivariable sólo identificó la edad avanzada del donante (mayor o igual a 65 años, p=0,08) y la recurrencia de cirrosis (F4) (p=0,03) como dos variables asociadas con muerte.

En sus conclusiones, los investigadores señalan que el trasplante hepático es un procedimiento seguro y eficaz a corto plazo en personas coinfectadas con VIH y VHC. En su opinión, la selección de los mejores donantes y el uso eficaz del tratamiento para el VHC podrían mejorar los resultados de trasplantes de hígados en este grupo de pacientes.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Miró JM, Montejo M, Castells Ll, et al. Prognostic Factors of Mortality in HCV-HIV-Coinfected Liver Transplant Recipients From the FIPSE OLT-HIV-05-GESIDA 45-05 Cohort Study (2002-06). 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 1062.

Progresión de fibrosis hepática en hombres gay con infección aguda por VHC

Desde hace un tiempo, en La Noticia del Día, hemos informado del brote de infección aguda por el virus de la hepatitis C (VHC), transmitido aparentemente por vía sexual, que se está observando en varias ciudades europeas y australianas. La mayoría de los casos se ha observado principalmente en hombres que practican sexo con hombres (HSH) con VIH, que no tienen un historial de uso de drogas inyectables, y la transmisión parece que está asociada a prácticas sexuales de alto riesgo y al uso de drogas no inyectables (véanse La Noticia del Día 07/03/07, 16/05/07 y 03/08/07).

Diversos estudios han encontrado que las personas coinfectadas por VIH/VHC que padecen hepatitis C crónica tienden a sufrir una progresión más rápida de la fibrosis hepática. No obstante, se sabe poco del efecto del VIH sobre la enfermedad hepática en aquellas personas que tienen infección aguda por VHC.

Un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina Monte Sinaí en Nueva York (EE UU) han presentado los datos preliminares de un estudio prospectivo que contó con la participación de HSH con VIH con infección aguda por VHC, definida como los primeros seis meses de la infección por éste virus.

El equipo de investigadores tuvo en cuenta una combinación de tres criterios como indicadores de hepatitis C aguda: estado reciente de seroconversión de anticuerpos del VHC, elevaciones considerables del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) en suero y amplias oscilaciones de la carga viral del VHC.

Los participantes en el estudio se sometieron a una biopsia hepática en los cuatro meses siguientes a la primera elevación registrada de ALT. El grado de fibrosis se estableció mediante el sistema Scheuer, que dispone de una escala del 0 al 4. La tasa de progresión de fibrosis se calculó dividiendo la etapa de fibrosis entre el intervalo de tiempo entre las fechas de la reciente elevación de ALT y de la biopsia.

En un análisis anterior del mismo equipo, de los 5 primeros pacientes inscritos, 4 ya presentaban un grado moderado de fibrosis portal durante la fase de hepatitis C aguda (véase La Noticia del Día 11/04/07). En la CROI de este año, el equipo de investigadores presentó un póster en el que se describieron más datos provenientes de otros participantes del estudio.

De los 11 pacientes que se sometieron a una biopsia hepática, 9 lo hicieron en los 4,5 meses siguientes a la detección de la elevación de ALT y otros dos en los 16 meses siguientes. A pesar de la corta duración de la infección por VHC, 9 de 11 pacientes (82%) presentaron una fibrosis de estadio 2 y otro más, fibrosis de estadio 1. La media de la tasa de progresión de fibrosis en estos 11 pacientes fue de 4,5 (± 3,3) unidades por año.

No se identificaron otras causas de daño hepático aparte de la infección aguda por VHC. En el análisis de los factores de riesgo de adquisición de VHC, sólo 4 pacientes declararon si quiera un único episodio de uso drogas inyectables. Sin embargo, el consumo de drogas no inyectables y el comportamiento sexual de alto riesgo fueron conductas habituales. Siete pacientes declararon consumir drogas ‘de club’ (entre ellas la metanfetamina) y 10 declararon la práctica de relaciones anales sin protección con numerosas parejas.

Sobre la base de estos hallazgos, el equipo de investigadores concluye: “La infección aguda por VHC en HSH con VIH resultó en una progresión precoz y rápida de la fibrosis hepática, con unas tasas de progresión de fibrosis muy superiores a las observadas en otros escenarios de infección por VHC”.

“Muchos de estos hombres con VIH que presentan hepatitis C aguda no eran usuarios de drogas inyectables y habían practicado sexo sin protección con muchas parejas”, añadieron los autores. “Parece que algunos de ellos se han infectado por VHC a través de las relaciones sexuales.”

El equipo de investigadores recomienda: “En el caso de los HSH, serían necesarias unas estrategias de prevención y examen de infección aguda por VHC más intensivas” y “es necesario seguir investigando para identificar los procesos de la enfermedad que conducen a este aceleración del daño hepático”.

Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencia: Fierer D, Uriel A, Carriero D, et al. An Emerging Syndrome of Rapid Liver Fibrosis in HIV-infected Men with Acute HCV Infection.15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 1050.

Tratamiento de mantenimiento con interferón en no respondedores

Los estudios y la práctica clínica han mostrado que las personas coinfectadas por VHC/VIH experimentan una progresión más rápida de la enfermedad hepática que las que sólo tienen VHC. Diversos son los estudios que intentan evaluar si la terapia de mantenimiento con interferón pegilado podría reducir la progresión de fibrosis entre las personas que no responden al tratamiento. Los resultados de un estudio estadounidense que examina esta estrategia se presentaron durante la CROI.

Los participantes coinfectadas por VHC/VIH, sin experiencia en tratamientos anti-VHC o refractarios a éstos, fueron tratadas con 180mcg de interferón pegilado-α-2a a la semana más una dosis de 1.000 a 1.200mg de ribavirina (según el peso) una vez al día durante un periodo de 12 a 18 semanas. La respuesta virológica temprana se definió como un nivel indetectable del ARN del VHC (<600 UI) o un descenso de 2log a la semana 12.

Las personas que no tuvieron una respuesta virológica temprana fueron sometidas a una biopsia hepática y se les asignó de forma aleatoria a recibir únicamente 180mcg de interferón pegilado o bien someterse a observación durante 72 semanas. Las biopsias hepáticas obtenidas al inicio y final de la terapia fueron ‘enmascaradas’ y leídas por un único patólogo. Se requirió un total de 134 personas para determinar si el mantenimiento con interferón pegilado ofrecía una reducción de 0,18 unidades/año en la tasa de progresión de fibrosis de Metavir.

Se inscribieron 330 personas, de las cuales 329 iniciaron un régimen de interferón pegilado más una dosis de ribavirina ajustada al peso. La mediana de edad fue de 48 años, el 83% eran hombres; el 43% de etnia blanca, el 37% de etnia negra no hispana y el 15% de origen hispano, la mediana de la carga viral del VHC fue de 6,6 log UI y la del recuento de CD4+ fue de 498 células/mm3, el 32% había recibido alguna vez interferón y el 74% tenía un nivel de ARN del VIH <50 copias/mL cuando entró en el estudio.

Se observó una respuesta virológica temprana en el 55,6% de los casos (IC 95%: 50 - 61%; según análisis tipo ‘intención de tratar’), un 42% alcanzó un nivel indetectable de VHC. Se identificó una sólida relación entre una respuesta virológica temprana y el sexo (varón > mujer), etnia (blanca > hispana > negra), fibrosis (no cirróticos > cirróticos), niveles de aspartato aminotransferasa (AST) (más bajo > más alto), recuento absoluto de neutrófilos y hemoglobina (en ambos casos niveles más altos > niveles más bajos).

Se distribuyeron aleatoriamente a 86 pacientes que no presentaron una respuesta virológica temprana para recibir interferón pegilado por un lado o ser sometidos a observación, por el otro. De estos 86 pacientes el 72% eran hombres, el 71% de etnia distinta a blanca, la mediana de edad fue de 49 años, la mediana del recuento de CD4 fue de 392 células/mm3, el 77% de los pacientes tenía un nivel de ARN del VIH <50 copias/mL y la mediana de ARN del VHC fue de 545.500 UI.

En el momento de la entrada en el estudio, la mediana de la puntuación de Metavir fue de 2, el 28% tenía un estadio de fibrosis avanzado (F3, F4). Un Comité de Control de Seguridad determinó que la hipótesis propuesta no podía probarse debido a la falta de progresión en el grupo de observación. Antes de que se produjera la terminación temprana del estudio, 62 participantes completaron 72 semanas. De esos 62, 45 contaron con biopsias hepáticas emparejadas (24 interferón pegilado, 21 observación), la mediana del cambio de fibrosis fue de 0,0 unidades/año (T1, T3: –0,69; 0,61) con la observación, frente a la tasa esperada de 0,18 unidades/año. Las personas tratadas con interferón pegilado también presentaron una mediana de cambio de fibrosis de 0,0 (T1,T3: 0,0; 0,69)

En sus conclusiones, los investigadores señalan que el tratamiento con interferón pegilado con dosis de ribavirina basada en el peso alcanzó unos niveles superiores de respuesta virológica que los observados en ACTG 5071, que empleó dosis menores de ribavirina (55,6% frente a 41%). El origen étnico pareció constituir un factor independiente importante de respuesta virológica temprana. En contraste con informes recientes, este ensayo de reparto aleatorio con control no logró identificar unos niveles significativos de cambio en la fibrosis hepática entre las personas sin tratar que no presentaron respuestas virológicas tempranas a lo largo de 72 semanas.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Sherman K, Andersen J, Butt, A, et al. Sustained Long-term Antiviral Maintenance with Pegylated Interferon in HCV/HIV-co-infected Patients: Early Viral Response and Effect on Fibrosis in Treated and Control Subjects. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 59.

Nuevos datos sobre la comparación entre Pegasys® y Pegyntron®

A mediados de enero, informábamos en este servicio de noticias de los resultados preliminares del estudio IDEAL, el primer gran ensayo que realiza una comparación cara a cara entre PegIntron® y Pegasys® (interferón pegilado alfa-2a) [véase La Noticia del Día 18/01/08].
Según los resultados preliminares de este estudio, en personas con genotipo 1 del virus de la hepatitis C (VHC) sin experiencia en el uso de tratamiento para este virus, se observaron tasas similares de respuesta virológica sostenida (RVS) después de un período de hasta 48 semanas de terapia combinada con PegIntron® y Rebetol® (RBV de Schering-Plough) o Pegasys® y Copegus® (RBV de Roche).

Un estudio español, de tamaño más reducido, tampoco encontró diferencias entre los dos interferones pegilados en términos de eficacia y seguridad (véase La Noticia del Día 08/10/07).

Durante esta edición de CROI, un grupo de investigadores españoles han presentado los datos de un nuevo estudio que compara ambos interferones pegilados (IFN-PEG) con resultados similares a los anteriores. Se trata de un estudio de distribución aleatorio, multicéntrico, abierto en el que los pacientes debían cumplir los siguientes criterios: carga viral del VHC detectable, niveles de alanino aminotransferasa (ALT) >1,5 veces por encima del límite normal, histología hepática anómala, recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3, y carga viral del VIH inferior a 50.000 copias/mL.

Un total de 182 participantes fueron distribuidos a recibir o IFN-PEG 2b (de 80 a 150mcg/semana según el peso) [86 personas] o IFN-PEG 2a (180mc/semana) [96 personas] más ribavirina (de 800 a 1.200mg/día según el peso). La duración del tratamiento fue de 48 semanas. El criterio de valoración principal fue respuesta virológica sostenida, que se definió como carga viral del VHC negativa a la semana 72.

Las características basales entre ambos grupos estuvieron equilibradas: un 73% eran hombres y un 76% ex usuarios de drogas, un 63% tenía genotipo 1/4 de VHC, un 29% había progresado a fibrosis o cirrosis, y en un 56%, la carga viral del VHC fue superior a 800.000 UI/mL.

En total, un 44% alcanzó RVS (42% IFN-PEG 2b frente a 46 IFN-PEG 2ª, p=0,65). En personas con genotipos 1/4, la RVS fue de un 28% y un 32% (p=0,67), y en aquellos con genotipos 3/4, la RVS fue de 62% y 71%, con el tratamiento con IFN-PEG 2b y IFN-PEG 2a, respectivamente.

La respuesta viral rápida (ARN de VHC negativo a la semana 4) fue similar en ambos grupos (35%) y tuvo un valor pronóstico positivo de un 88% en el grupo de IFN-PEG 2b y de un 74% en el de IFN-PEG 2a.

La respuesta viral precoz (ARN de VHC negativo o un descenso de ≥2 log de la carga viral del VHC desde el nivel basal a la semana 12) se obtuvo en un 70% en el grupo de IFN-PEG 2b y en un 80% en el grupo de IFN-PEG 2a y tuvo un valor pronóstico positivo de RVS de un 64% y un valor pronóstico negativo de 100% en ambos grupos.

Según los investigadores, utilizando un análisis multivariable, los factores independientes asociados con RVS fueron los genotipos 2 y 3 del VHC, sexo masculino y una edad inferior o igual a los 40 años. Los efectos secundarios fueron muy frecuentes; se dieron en un 96% de los participantes y provocaron la interrupción del tratamiento en un 10% de éstos (8% en el brazo de IFN-PEG 2b y 13% en el de IFN-PEG 2ª, p=0,56).

Según los investigadores, y en concordancia con Ios resultados observados en estudios anteriores de comparación de ambos IFN-PEG, la personas con VIH en tratamiento para la hepatitis C con ribavirina más IFN-PEG 2b o IFN-PEG 2a no mostraron diferencias estadísticamente significativas en término de eficacia y tolerancia.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Laguno, M, Cifuentes C, Murillas J, et al. A Randomized Trial to Compare the Efficacy and Safety of PEG-interferon alfa-2b plus Ribavirin versus PEG-interferon alfa-2a plus Rivabirin for Treatment of Chronic Hepatitis C in HIV Co-infected Patients. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 1081b.

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