Es necesaria una reformulación que simplifique el tratamiento
Un estudio de fase II hecho público en la XIV Conferencia Europea del Sida de la Sociedad Clínica Europea del Sida [EACS, en sus siglas en inglés] ha concluido que el inhibidor del correceptor CCR5 cenicriviroc presentaría buenos niveles de eficacia y tolerabilidad, pero que será necesario establecer una formulación más sencilla de tomar, ya que el complejo sistema de dosificación utilizado en el estudio conllevó una elevada tasa de abandono del mismo.
Pese a que la terapia antirretroviral actual es efectiva y tolerable, todavía existe margen de mejora respecto al tratamiento de algunos aspectos asociados a la infección. En esta línea, los niveles de inflamación de baja intensidad relacionados con la infección por VIH (aunque se encuentre bajo control) y con el uso de determinados antirretrovirales incrementarían el riesgo de padecer determinadas afecciones, especialmente aquellas de tipo cardiovascular (véase La Noticia del Día 13/07/2012).
Cenicriviroc es un fármaco que resulta prometedor en relación con la inflamación, puesto que, además de inhibir la entrada del VIH a los linfocitos CD4+ bloqueando el correceptor CCR5 (como ya realiza maraviroc [Celserntri®], el único fármaco de la familia de cenicriviroc comercializado), cenicriviroc inhibe el correceptor CCR2, no implicado en la entrada del VIH a la célula pero sí en procesos inflamatorios.
En la conferencia, los investigadores dieron a conocer los resultados a 48 semanas del estudio 202, cuyo análisis interino (véase La Noticia del Día 14/03/2013) había obtenido resultados prometedores.
Un total de 143 personas que tenían VIH con únicamente tropismo CCR5 y sin experiencia en tratamientos participaron en el estudio. Las personas incluidas fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir [2:2:1] 100mg o 200g diarios de cenicriviroc o 600mg diarios de efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®), en los tres casos acompañados de tenofovir/emtricitabina (Truvada®). Cuando arrancó el estudio, solo estaba disponible la formulación de 50mg de cenicriviroc, por lo que los participantes tuvieron que tomar 2 o 4 pastillas diarias (o sus correspondientes comprimidos de placebo) acompañadas de alimento por la mañana. En el caso de efavirenz, un comprimido (o su correspondiente placebo) antes de ir a dormir.
Además de evaluar las tasas de respuesta, los investigadores midieron el impacto de cenicriviroc sobre diversos biomarcadores de inflamación relacionados con el correceptor CCR2, tales como la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), una citoquina que promueve la migración de monocitos, y el antígeno CD14 soluble (un marcador de activación de los monocitos). Niveles elevados de CD14 soluble han sido asociados a incrementos de las tasas de mortalidad entre personas con VIH.
El estudio mostró elevadas tasas de abandono, que alcanzaron el 29% en el brazo de 100mg de cenicriviroc, el 27% en el de 200mg de cenicriviroc y el 39% en el de efavirenz.
Las interrupciones del tratamiento por efectos adversos fueron del 0% en el brazo de 100mg de cenicriviroc, del 2% en el de 200mg de cenicriviroc y del 21% en el brazo con efavirenz.
Respecto a las tasas de indetectabilidad viral observadas en el análisis interino a las 24 semanas (superiores al 70% en los tres brazos), las detectadas a la semana 48 cayeron hasta el 68% en el grupo con 100mg de cenicriviroc, el 64% en el grupo con 200mg de cenicriviroc y el 50% en de efavirenz. La causa principal fue el incremento en el número de abandonos, dado que, como el análisis era por intención de tratamiento, los abandonos son contabilizados como fracasos.
Las tasas de fracaso virológico fueron del 7% en el grupo con 100mg de cenicriviroc, del 11% en el de 200mg de cenicriviroc y del 4% en el de efavirenz.
Los aumentos de los niveles de CD4 fueron de 211 células/mm3 en el brazo de 100mg de cenicriviroc, de 205 células/mm3 en el de 200mg de cenicriviroc y de 147 células/mm3 en el brazo con efavirenz.
La mayoría de participantes experimentaron efectos adversos: el 50% del grupo con 100mg de cenicriviroc, el 44% del grupo con 200mg de cenicriviroc y el 71% del grupo que tomó efavirenz; sin embargo, las tasas de efectos adversos graves fueron bajas (del 2%, el 2% y el 4%, respectivamente).
Los efectos adversos más frecuentes fueron insomnio (2% de los participantes con cenicriviroc y 11% de aquellos con efavirenz), sueños vividos (0% de los participantes con cenicriviroc y 11% de aquellos con efavirenz), exantema cutáneo (0% de los participantes con cenicriviroc y 7% de aquellos con efavirenz) y náuseas (4% de los participantes con cenicriviroc y 7% de aquellos con efavirenz).
Las personas del grupo con 200mg de cenicriviroc presentaron una mayor probabilidad de obtener resultados anómalos en las pruebas de laboratorio (21%) que aquellas del grupo de 100mg de cenicriviroc (12%) o efavirenz (14%). Ello sería atribuible a la presencia de niveles elevados de creatina fosfoquinasa en el 16% de los integrantes del brazo con 200mg de cenicriviroc.
Los niveles de colesterol total, colesterol LDL (“colesterol malo”) y colesterol HDL (“colesterol bueno”) disminuyeron en los grupos con cenicriviroc y aumentaron en el grupo con efavirenz.
Los niveles del antígeno CD14 soluble disminuyeron en los grupos con cenicriviroc hasta la semana 24. Entre la semana 24 y la 48 dichos niveles aumentaron hasta llegar a ser ligeramente superiores a los del inicio. En el grupo con efavirenz el aumento de los niveles fue constante entre el comienzo del estudio y la semana 48.
Los resultados de este ensayo, en general, apoyan el futuro desarrollo de cenicriviroc, vistos sus buenos niveles de eficacia y tolerabilidad. No obstante, debido a las elevadas tasas de abandono, será preciso establecer formulaciones que faciliten seguir el tratamiento. En esta línea, se está desarrollando una píldora combinada (cenicriviroc/lamivudina), además de coformulaciones de un régimen antirretroviral completo en un comprimido que incluirían cenicriviroc.
Por otro lado, será necesario establecer mejor el impacto del fármaco sobre el correceptor CCR2 y cómo puede beneficiar este efecto colateral a la tolerabilidad de los tratamientos antirretrovirales basados en cenicriviroc.
Por último, también será importante investigar las elevaciones en los niveles de creatina fosfoquinasa observados con la dosis de 200mg de cenicriviroc (que, de hecho, ha sido la seleccionada para los futuros ensayos) para descartar fenómenos de toxicidad a medio-largo plazo.
Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Feinberg J, Thompson M, Cade J, et al. Final Week 48 Analysis of Cenicriviroc (CVC) Compared to Efavirenz (EFV), in Combination with Emtricitabine/Tenofovir (FTC/TDF), in Treatment-naive HIV-1-infected Adults with CCR5-Tropic Virus. 14th European AIDs Conference (EACS 2013). Brussels. October 16-19, 2013.Abstract PS4/1.
