En EE UU ya se ha autorizado este nuevo uso, mientras que en Europa se amplía la indicación para que más personas pretratadas puedan tomarlo
Darunavir (Prezista®) es un fármaco antirretroviral de la clase de los inhibidores de la proteasa (IP), que fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, en sus siglas en inglés) a principios de 2007 para el tratamiento de la infección por VIH en combinación con otros antirretrovirales y, al igual que otros IP, potenciado con una pequeña dosis de ritonavir (Norvir®). En ese momento, con los estudios reguladores en marcha (POWER 1 y 2), los datos provisionales que fueron presentados sirvieron para que se autorizara un uso restringido. De este modo, la indicación contemplaba su empleo solamente en adultos muy pretratados que hubieran experimentado más de un fracaso del tratamiento con regímenes que incluyeran un IP.
Desde entonces, no sólo se han conocido los resultados finales de los estudios POWER, sino también resultados a 48 semanas del estudio TITAN (en una población menos tratada); y, asimismo, datos de su uso como parte del tratamiento inicial. A tenor de estos resultados, la semana pasada se hicieron públicos cambios en la indicación de darunavir tanto en Europa como en EE UU.
Así pues, la EMEA acaba de anunciar que ampliará la indicación para que, a partir de ahora, en Europa puedan tomar darunavir aquellas personas adultas con experiencia previa en empleo de antirretrovirales, sin más requisitos. La dosis de darunavir en estos casos es de 600mg junto a 100mg de ritonavir, dos veces al día (un total 1.200mg de darunavir y 200mg de ritonavir al día), lo que se traduce en dos comprimidos de 300mg de darunavir y uno de 100mg ritonavir por toma. Pero el número de comprimidos se verá reducido notablemente en 2009, cuando los pacientes españoles tengan acceso al nuevo comprimido de 600mg, que podría estar disponible en los hospitales a mediados de año.
En EE UU, las autoridades reguladoras han dado un paso más allá. De este manera, la semana pasada, la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) anunció que autorizaba su uso en personas que nunca antes han tomado antirretrovirales, es decir, como parte del primer tratamiento. La dosis aprobada para estos casos es sensiblemente inferior a la anterior, pues basta con 800mg de darunavir y 100mg de ritonavir, una vez al día. Cabe esperar que, en Europa, se sigan los mismos pasos y, de cumplirse los plazos que se barajan, esta nueva indicación pueda ser una realidad en España antes del verano. En este caso, se tomarán dos comprimidos de darunavir de 400mg junto a uno de 100mg de ritonavir una vez al día. Más adelante, es posible incluso que haya un comprimido de 800mg, pero este extremo queda todavía lejos en el tiempo.
El hecho de que se hayan desarrollado y aprobado dosis diferentes para cada indicación lleva consigo también el hecho novedoso de que un antirretroviral tenga dos precios distintos, según su utilización. Los 733 euros al mes de la combinación 600/100mg dos veces al día (incluyendo ritonavir) se reducirá en pacientes naive hasta quedar en unos 480 euros/mes. Cerca, por ejemplo, del precio de la combinación de atazanavir con ritonavir (477 euros/mes), pero todavía un poco lejos de los 416 euros de lopinavir con ritonavir.
Darunavir ha sido desarrollado por la compañía belga de biotecnología Tibotec y es comercializado en España por Janssen-Cilag, ambas compañías forman parte del grupo Johnson & Johnson. Con la nueva indicación, darunavir se presenta como una alternativa a lopinavir/r (Kaletra®) en la terapia de inicio. Según las distintas recomendaciones internacionales para el tratamiento del VIH, lopinavir/r es uno de los fármacos de elección para empezar el tratamiento. De hecho, es el IP más vendido. Es por ello que los datos que le han valido a darunavir para conseguir esta nueva indicación son el resultado de la comparación entre ambos.
Con los datos a 48 semanas del estudio ARTEMIS, la FDA ha tomado la decisión de autorizar su uso en pacientes naive. Esta noticia llega en el momento en que se acaban de presentar resultados a 96 semanas de este mismo estudio en la 48 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés), en Washington DC (EE UU).
El ARTEMIS inscribió a 689 pacientes con VIH de 28 países, sin experiencia previa en el uso de antirretrovirales y con carga viral superior a 5.000 copias/mL. Los participantes fueron repartidos aleatoriamente para recibir darunavir/r 800/100mg una vez al día o lopinavir/r 800/200mg una vez al día (o, en algunos casos, 400/100mg dos veces al día). Además, todos los pacientes tomaron una combinación fija de tenofovir y emtricitabina a razón de 300mg y 200mg una vez al día (Truvada®).
Cabe destacar que el 30% de participantes en ambos brazos fueron mujeres. La mediana de edad al empezar el estudio era de 36 años en el grupo con darunavir/r y de 35 años en el de lopinavir/r. Un 13 y un 14%, respectivamente, estaban coinfectados por hepatitis C ó B. En cuanto al origen étnico, los caucasianos eran el 40 y 44%, de manera respectiva; los participantes negros, el 23 y 21%, respectivamente; los hispanos, el 22% en ambos brazos; y los asiáticos, el 13 y 11%, respectivamente.
La mediana de carga viral fue de 70.800 copias/mL (rango 835-5.580.000) en el grupo con darunavir/r, y de 62.100 copias/mL (rango 667-4.580.000) en el de lopinavir/r. El 34 y el 35%, respectivamente, tenían cargas virales altas (iguales o superiores a 100.000 copias/mL). La mediana de linfocitos T CD4 fue de 228 células/mm3 (rango 4-750) y de 218 células/mm3 (rango 2-714), respectivamente. Con un 41 y un 43% con recuentos de CD4 por debajo de las 200 células/mm3, de manera respectiva.
El criterio fundamental de medición del estudio fue la proporción de pacientes con carga viral indetectable (<50 copias/mL), y el objetivo principal, demostrar la no inferioridad de darunavir/r frente a lopinavir/r según el criterio anterior. Los objetivos secundarios: evaluar la superioridad en la respuesta viral en caso de que darunavir/r resultase no inferior, evaluar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y duración de la respuesta viral a las 192 semanas, comparar las respuestas inmunitarias, conducir evaluaciones farmacocinéticas y comparar la calidad de vida.
Según un análisis por intención de tratamiento, al cabo de 96 semanas, alcanzaron carga viral indetectable un 79% de participantes en el brazo de darunavir/r y un 71% en el de lopinavir/r.
Entre los que empezaron con carga viral por debajo de las 100.000 copias/mL, los porcentajes de respuesta viral fueron del 81 y 75%, respectivamente (p= 0,174); mientras que entre aquellos con carga viral igual o superior a 100.000 copias/mL fueron del 76 y 63%, de manera respectiva (p=0,023), siendo esta diferencia significativa.
Entre las personas que comenzaron con recuentos de CD4 por debajo de 200 células/mm3, alcanzaron carga viral indetectable a la semana 96 un 79% en el grupo con darunavir/r y un 65% en el de lopinavir/r, siendo esta diferencia también significativa. Entre las que empezaron con recuentos de CD4 iguales o superiores a 200 células/mm3 la diferencia no fue significativa, con porcentajes de éxito viral del 79 y del 75%, respectivamente.
En cuanto al aumento de linfocitos T CD4, la mediana de aumento al cabo de 96 semanas fue de 188 células/mm3 en el grupo
que tomó darunavir/r y de 171 células/mm3 en el de lopinavir/r.
Dejaron el estudio el 17% en el brazo con darunavir/r y el 23% en el de lopinavir/r. El 4 y el 9%, respectivamente, por efectos secundarios; y el 5 y el 3% por pérdida de seguimiento. Experimentaron efectos adversos de grado 2-4 que podrían estar relacionados con el tratamiento un 23 y un 34%, de manera respectiva. Hubo una diferencia significativa en el caso de la diarrea, con una incidencia del 4 y del 11%, respectivamente.
Las elevaciones de transaminasas de grado 2-4 fueron similares, con aumentos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en un 10-12% de los participantes. El impacto en el metabolismo de los lípidos fue favorable a darunavir/r. Se observaron elevaciones de colesterol total de grado 2-4 en el 18% con darunavir/r y en el 28% con lopinavir/r; y de triglicéridos en el 4 y 13%, respectivamente.
El grupo con darunavir/r experimentó menos fracasos virales (12%) que el de lopinavir/r (17%), siendo esta diferencia también significativa (p= 0,0437). En las muestras analizadas hasta la fecha (correspondientes a cargas virales por encima de 1.000 copias/mL) no se observaron mutaciones primarias a IP. Quedan aún otros datos sobre resistencia por presentar. Todos los datos mostrados sitúan a darunavir/r en una buena posición frente a lopinavir/r. Es importante, ahora, poder saber con qué fármacos puede rescatarse un fracaso con darunavir en primera línea, para poder realmente establecer todo su valor terapéutico en este contexto.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Mills A, Nelson M, Jayaweera D et al. ARTEMIS: Efficacy and safety of darunavir/ritonavir (DRV/r) 800/100 mg once-daily vs lopinavir/ritonavir (LPV/r) in treatment-naive, HIV-1-infected patients at 96 weeks. 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Abstract H-1250c.
