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El lugar de inserción del ADN del VIH en las células infectadas podría condicionar su viabilidad a largo plazo

Este hallazgo podría ser de gran ayuda para diseñar estrategias de cura funcional y para identificar a los potenciales controladoras post-tratamiento"

Un estudio publicado en Cell ha identificado que los lugares de inserción del ADN del VIH en el genoma celular podrían condicionar su viabilidad a largo plazo en el contexto del tratamiento antirretroviral. Ello podría ayudar a diseñar estrategias de cura funcional de la infección y a identificar qué personas podrían mantener el control de la infección sin tratamiento tras muchos años de haberlo tomado.

Durante la infección crónica por el VIH, el virus no solo se limita a manipular la maquinaria celular para que se conviertan en fábricas de nuevos viriones como hacen la mayoría de los virus. Como retrovirus, el VIH es capaz de empalmar sus genes en el ADN humano en el núcleo de nuestras células. Este hecho le permite mantenerse latente mientras se encuentra bajo la presión ejercida por el tratamiento antirretroviral. Estos reservorios virales se activan si se interrumpe el tratamiento en la gran mayoría de personas, pero en algunas otras –como los “controladores de élite” o los casos identificados de personas que se han curado (véase La Noticia del Día 22/11/2021)– dichos reservorios no se muestran funcionales.

Para comprender en profundidad las razones que subyacen a este fenómeno, un equipo de investigadores estadounidenses analizó en profundidad células de 6 personas que llevaban muchos años en tratamiento antirretroviral estable para ver si sus reservorios podrían haber experimentado una evolución en la línea de lo observado en los “controladores de élite” o en los últimos casos de curación.

Los participantes tenían edades entre los 54 y los 74 años. Cuatro eran hombres, una era mujer y la sexta persona no tenía el género registrado en la base de datos. Todos los participantes llevaban al menos 9 años en tratamiento antirretroviral en el momento de la última muestra analizada.

A través de un análisis ultrasensible del material genético de las muestras, los investigadores lograron detectar materia genético viral en 1.270 células. La mayor parte de dicho material era defectuoso e incapaz de generar virus completos en el caso de activarse. En todo caso, sí lograron detectarse 147 células con genoma intacto y viable del VIH repartidas entre los 6 participantes. También se hallaron 429 células que en uno o más momentos del periodo analizado estuvieron produciendo cantidades detectables de ARN viral.

Las sondas genéticas utilizadas no solo permitieron detectar la presencia de ADN viral, sino que también permitieron saber en qué regiones del ADN celular se insertaban. Los investigadores hallaron que el VIH puede insertarse en cualquier región del ADN, hallando ejemplos de inserciones en cada uno de los 23 pares de cromosomas (algunas de ellas detectadas en zonas activas y otras en zonas de poca actividad).

Los investigadores hallaron 701 células donde pudieron establecer el lugar exacto de integración. En 117 de ellas el ADN viral se encontraba en zonas sin genes funcionales, aunque incluso entre dichos casos hallaron 22 ejemplos de células con transcripción activa de ARN viral, la cual, en todo caso, fue, a juicio de los investigadores difícilmente funcional de cara a la replicación del virus.

El principal factor determinante de que una célula infectada produjera ARN viral fue que su ADN se encontrara insertado cerca de un gen humano activo o en un área reguladora capaz de activar o inactivar genes. También se halló que la cercanía a genes inactivados por metilación o a zonas reguladoras encargadas de dicha metilación era el principal factor genético determinante de incapacidad del virus para transcribir su ADN en ARN.

En todo caso, el principal factor de predicción de no transcripción de ADN viral fue el tiempo en tratamiento antirretroviral: cuantos más años en tratamiento menor probabilidad de transcripción.

En la mitad de los participantes se pudo medir la caída de ADN proviral en el tiempo. En dos de ellos el porcentaje de células que producían ARN viral disminuyó un 500% y en el tercero dicha disminución fue prácticamente total. También se detectó un participante del cual solo se tenía una muestra analizable (tras 15 años de tratamiento antirretroviral) y no tenía evidencias de producción de ARN viral.

Los investigadores apuntan a que el largo tiempo en tratamiento antirretroviral permite al sistema inmunitario ir detectando aquellos reservorios más activos e irlos eliminando selectivamente, por lo que con el paso del tiempo solo quedaría ADN viral insertado con poca o nula funcionalidad.

En todo caso, el estudio detectó dos personas (un tercio del total) en las que no se produjeron alteraciones significativas en el ARN viral producido durante el seguimiento, por lo que aún existirían factores por identificar en la evolución a largo plazo de los reservorios. En uno de dichos dos casos se produjo un hallazgo notable: el ADN viral se encontraba insertado en medio de un oncogén (un gen que estimula la división celular y que en determinadas circunstancias puede promover el cáncer). En el otro caso en ADN viral se encontraba en una zona sin codificación genética pero con una actividad alta respecto a la arquitectura cromosómica, por tanto, una zona altamente activa.

Todos estos hallazgos podrían ayudar a definir una “firma genética” capaz de identificar qué personas serían “controladoras post-tratamiento” y, por tanto, podrían hipotéticamente participar en estudios de interrupción de cara a verificarlo y, por otro lado, en qué casos dicha alternativa sería inviable.

En todo caso, el estudio también arroja pistas para el desarrollo de estrategias de cura funcional de la infección que puede ser de utilidad para numerosos equipos de investigadores de dicho campo. En ese sentido, el siguiente paso de los autores del presente estudio será cribar los sitios de inserción de ADN viral en diversas personas que llevan muchos años en tratamiento antirretroviral para realizar –en aquellos casos con perfiles favorables– interrupciones estructuradas y altamente monitorizadas del tratamiento.

Fuente:Aidsmap / Elaboración propia (gTt).

Referencia:Einkauf KB, Yu XG, Lichterfeld M et al. Parallel analysis of transcription, integration and sequence of single HIV-1 proviruses. Cell 185: P266-282.e15, 2022 (open access). http://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.011.

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