Concentraciones subóptimas del fármaco podrían conducir al desarrollo de resistencia al fármaco en caso de contraer el VIH tras la interrupción de la PrEP inyectable
Aproximadamente cuatro de cada diez mujeres y uno de cada diez hombres que recibieron cabotegravir inyectable como profilaxis preexposición al VIH (PrEP) seguían manteniendo niveles detectables del fármaco 18 meses después de haber recibido la última inyección. Aunque este hallazgo confirma la potencia y durabilidad de cabotegravir inyectable, también plantea serias dudas sobre el riesgo de desarrollo de resistencias en el caso de contraer el VIH tras la interrupción de la PrEP. Estos fueron los principales resultados de los últimos datos del estudio HPTN 077, presentados durante la Conferencia sobre Investigación en la Prevención del VIH (HIVR4P), que tuvo lugar la semana pasada en Madrid (España).
Es bien sabido que las personas que interrumpen la PrEP inyectable podrían contraer el VIH a menos que continuaran recibiéndola o iniciaran otra herramienta de prevención del VIH, como la PrEP oral. Además, si las personas que reciben PrEP inyectable, la interrumpen y adquieren el VIH, el virus podría desarrollar resistencia al fármaco. La resistencia se produce solo en aquellas situaciones como ésta, en las que hay determinadas concentraciones del fármaco en la sangre pero no en cantidades suficientes como para evitar que se produzca y se establezca la infección por el VIH.
Ya en estudios anteriores se había observado que la administración inyectable de cabotegravir cada 8 semanas fue capaz de mantener unos niveles de fármaco suficientemente elevados como para ofrecer protección frente al VIH (véase La Noticia del Día 12/09/2017). Sin embargo, el estudio ECLAIR ya se observó el problema de la persistencia de cabotegravir inyectable en sangre después de un año de la última administración (véase La Noticia del Día 02/12/2016).
Con el fin de arrojar algo más de luz sobre los resultados observados del estudio ECLAIR, se diseñó una extensión del estudio de fase II HPTN 077 de 48 a 76 semanas (aproximadamente 18 meses) después de la última inyección. El objetivo de este estudio fue examinar la seguridad, tolerabilidad y aceptabilidad del uso de una formulación inyectable de acción prolongada de cabotegravir pero no su eficacia.
El ensayo contó con la participación de 199 personas sin el VIH en situación de bajo riesgo de infección por el virus, procedentes de ocho centros distribuidos en Brasil, Malaui, Sudáfrica y EE UU. La edad mediana de los participantes estaba en torno a los 30 años, algo más del 40% eran de etnia negra, el 27% de etnia blanca y el 24% de origen hispano. En cuanto a la distribución por sexo, dos terceras partes fueron mujeres (aunque la mayor parte de los participantes de EE UU fueron hombres), y se incluyeron también 6 hombres trans y una mujer trans.
Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria en una proporción de 3 a 1 para recibir inyecciones de cabotegravir o de un placebo. En primer lugar, los participantes recibieron una versión oral de cabotegravir durante cuatro semanas por razones de seguridad, ya que, si se hubiese utilizado el fármaco inyectable desde el principio, este no hubiese podido eliminarse del organismo si se hubiesen desarrollado efectos secundarios. Uno de los grupos recibió 3 dosis de 800mg de cabotegravir cada 12 semanas. El segundo brazo recibió 5 dosis de 600mg, la segunda dosis se administró 4 semanas después de la primera y el resto, cada 8 semanas.
En términos de farmacocinética o seguridad no se observaron diferencias significativas entre las dos formas de dosificación por lo que los resultados de los dos brazos se combinaron para realizar el presente análisis.
El análisis se centró en 133 personas que habían recibido, al menos, una inyección de cabotegravir donde se incluyeron a 102 participantes que aceptaron continuar con el seguimiento hasta la semana 76. Tras la inyección final, se midió el nivel del fármaco en plasma cada 12 semanas.
Una de las mediciones que se calculó fue la vida media del fármaco, es decir, el tiempo que tarda la concentración del fármaco en el organismo a reducirse a la mitad. Mientras que en las mujeres la media fue de 64 días con un rango altamente variable entre las participantes que iba de 19 a 217 días, en los hombres fue de 42 días con un rango que variaba de 13 a 134 días.
Tras ajustar los resultados por determinados factores de confusión, se halló que la vida media del fármaco en las mujeres fue un 45% más larga que en los hombres. También ocurrió lo mismo para las personas de mayor peso (aumentando un 2% por cada unidad del índice de masa corporal IMC). Según los investigadores, la cantidad de grasa de las nalgas (lugar donde se administraban las inyecciones) podría ser parte de la explicación. No obstante, estos factores sólo explicaron el 17% de la variabilidad en las vidas medias.
Los investigadores también calcularon el tiempo mediano en que la concentración del fármaco disminuía por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ, en sus siglas en inglés), es decir, niveles del fármaco que ya no son detectables. En las mujeres el tiempo mediano fue de 66 semanas, con un rango que oscilaba de la semana 18 a las 182 semanas. En el caso de los hombres la mediana fue de 43 semanas con un rango de las 20 a las 134 semanas.
A las 24 semanas después de la última inyección, el 55% de las mujeres aún tenía niveles de cabotegravir que, según estudios en animales, probablemente protegerían contra el 98% de las exposiciones vaginales, más de 4 veces la concentración inhibitoria 90 (IC90, en sus siglas en inglés, concentración que inhibe la replicación del 90% de los virus y que se considera el límite inferior de concentración con actividad preventiva eficaz). El 40% aún presentaba niveles detectables del fármaco, pero a un nivel probablemente subóptimo ya que sólo protegería alrededor del 80% de las exposiciones vaginales. El 5% restante tenía niveles del fármaco por debajo del LLOQ.
A las 76 semanas, ninguna participante mujer tenía un alto nivel de protección, el 42% tenía niveles subóptimos y el 58% no tenía niveles detectables del fármaco.
En cuanto a los hombres, a las 24 semanas, el 24% tenía una concentración de fármaco pensada para proteger el 100% de las exposiciones anales (más de cuatro veces la IC90) y el 27% tenía un nivel que protegería contra el 97% de las exposiciones anales (entre 1 y 4 veces la IC90). Otro 27% tenía niveles subóptimos, que ofrecerían solo una protección aproximada del 74% y el 22% restante no tenía valores detectables de cabotegravir.
A las 76 semanas, ningún participante hombre tenía un alto nivel de protección, el 13% tenía niveles subóptimos y el 87% no tenía niveles detectables de cabotegravir.
Los efectos adversos durante la fase de seguimiento fueron comparables a los observados en los estudios anteriores. No se produjo ninguna seroconversión al VIH adicional y dos mujeres quedaron embarazadas sobre la semana 32 y 108 tras la última inyección, dando a luz a bebés sanos.
Durante la presentación, los autores del estudio no especularon sobre el impacto que estos resultados puedan tener para el futuro de cabotegravir como PrEP inyectable. Actualmente se están llevando a cabo dos grandes estudios de fase III, HPTN 083 y HPTN 084, que aclararán si el desarrollo de resistencia a los fármacos es realmente un problema cuando se producen infecciones por el VIH en personas que han dejado de recibir inyecciones.
De manera conjunta, ambos estudios cuentan con aproximadamente 7.000 participantes a los que se les administrará PrEP oral durante 48 semanas tras la última inyección y cuyos resultados se esperan para el año 2020-2021.
Fuente: Aidsmap/ Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Landovitz RJ et al. Tail-phase Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Long-acting Injectable Cabotegravir in HIV-uninfected Individuals: HPTN 077 Final Results. HIV Research for Prevention conference (HIVR4P 2018), Madrid, October 2018, abstract OA15.06LB
