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Cuatro candidatas a vacuna frente al SARS-CoV-2 muestran buenos niveles de eficacia y seguridad

Las investigaciones avanzan a gran velocidad y algunas de dichas candidatas a vacuna podrían llegar al mercado a finales del presente año

Cuatro vacunas experimentales en desarrollo frente al SARS-CoV-2 (virus causante de la COVID-19, acrónimo en inglés de enfermedad por coronavirus 2019) has evidenciado su capacidad para estimular la producción de anticuerpos y de respuesta inmunitaria de células T. Estos hallazgos, de confirmarse en los ensayos clínicos de fases II y III que se iniciarán próximamente, podrían permitir la comercialización de alguna de estas vacunas antes de que acabe el presente año, es decir, antes incluso de las previsiones establecidas al inicio de la epidemia. En todo caso, además de la eficacia y seguridad (de cuya evaluación se encargarán los autores de los ensayos clínicos y las agencias reguladoras), será esencial establecer programas de acceso a la vacuna equitativos –que debería probablemente liderar la Organización Mundial de la Salud (OMS) – para que nadie se quede atrás.

Una de las cuatro candidatas a vacuna en desarrollo más avanzado es mRNA-1273, desarrollada por investigadores del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE UU (NIAID, en sus siglas en inglés) y por la compañía estadounidense Moderna Therapeutics. Esta candidata a vacuna tiene ARN mensajero (ARNm, el ácido nucleico que dentro de las células se traduce en proteínas) que codifica la proteína S del SARS-CoV-2 insertado en un sistema de nanopartículas diseñado para favorecer la entrada del ARNm en las células humanas una vez administrada la vacuna. Una vez dentro de las células, el ARNm se traduce en proteína S del SARS-CoV-2 (que, como se trata de una única proteína de las varias que tiene el virus, no puede desencadenar la infección) y dicha proteína S es liberada fuera de la célula induciendo la respuesta inmunitaria. Los investigadores ya estaban trabajando antes de la presente epidemia de COVID-19 en una vacuna frente al coronavirus causante del MERS (siglas en inglés de síndrome respiratorio de Oriente Medio), lo que les ha ayudado al diseño de la presente candidata.

La candidata mRNA-1273 fue evaluada en un estudio de fase I con 45 participantes (50% de los cuales eran hombres, principalmente blancos, con una mediana de la edad de 33 años). Inicialmente a participantes de hasta 55 años y posteriormente permitió la inclusión de personas de mayor edad. Los participantes recibieron dos dosis de la candidata a vacuna (de 25µg, 100µg o 250µg según el brazo del estudio), que fueron administradas por vía intramuscular con un mes de diferencia.

Menos de la mitad de los participantes produjeron anticuerpos neutralizantes tras la primera dosis, pero todos ellos lo hicieron tras la segunda. Las dos dosis más altas generaron las mayores respuestas a la candidata a vacuna, con niveles de anticuerpos similares a los de aquellas personas que se habían recuperado de la COVID-19. La candidata a vacuna también produjo respuesta inmunitaria de células T (la conocida como inmunidad celular, que complementa y refuerza la respuesta humoral basada en anticuerpo)

La candidata a vacuna fue, en general, segura y bien tolerada, aunque los efectos adversos fueron frecuentes (especialmente tras la segunda dosis). Entre dichos efectos adversos se hallaron escalofríos, dolor de cabeza, dolores musculares y dolor en el punto de inyección. En la mayoría de casos dichos efectos secundarios fueron de intensidad leve o moderada.

Este mismo mes se iniciará un ensayo clínico de fase III con mRNA-1273 que prevé la participación de 30.000 personas, que recibirán dos administraciones de la vacuna. La dosis seleccionada finalmente ha sido la de 100µg, que es la que parece ofrecer un mejor equilibrio entre eficacia y tolerabilidad.

La segunda candidata a vacuna está siendo desarrollada por investigadores de la Universidad de Oxford (Reino Unido) en colaboración con la compañía AstraZeneca. Esta vacuna, conocida como AZD1222 o ChAdOx1 nCoV-19, utiliza un adenovirus de chimpancé atenuado como vector para insertar el gen de la proteína S del SARS-CoV-2 en células humanas tras su administración con el objeto de desencadenar la respuesta inmunitaria.

Los primeros datos publicados han provenido de un ensayo clínico de fase I/II que incluyó a 1.077 participantes con edades entre los 18 y los 55 años de 5 centros del Reino Unido. La mitad eran hombres, la mayoría blancos y la edad promedio era de 35 años.

En el estudio, los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir la candidata a vacuna AZD1222 (administrada a dosis única por vía intramuscular) o la vacuna antimeningocócica (grupo control). Un pequeño subgrupo de 10 participantes que había recibido AZD1222 recibió una segunda dosis un mes después.

La dosis única de vacuna produjo una buena respuesta inmunitaria en todos los participantes. El 91% de ellos generó anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 similares a los de quienes habían pasado la COVID-19 y que se mantenían al cabo de un mes de la administración. Dicho porcentaje aumentó hasta el 100% entre quienes recibieron la dosis de recuerdo.

Los participantes también experimentaron respuesta inmunitaria de células T a partir del día 14 posterior a la vacunación que se ha mantenido durante los dos meses de seguimiento transcurridos hasta la fecha.

La candidata a vacuna fue, en general, segura, pero la mayoría de los participantes reportaron efectos secundarios de intensidad leve o moderada similares a los de la vacuna mRNA-1273. En este caso, no obstante, los efectos adversos fueron inferiores tras la segunda dosis y manejables con la administración de paracetamol.

La candidata a vacuna AZD1222 está siendo probada en diversos ensayos clínicos de fase II/III en Reino Unido, Brasil, Sudáfrica y EE UU.

La tercera de las candidatas a vacuna está siendo desarrollada por la empresa china CanSino Biologics. Dicha vacuna, conocida como Ad5-nCoV, utiliza como vector el virus del resfriado común adenovirus 5, que aloja en su interior ARN que codifica la proteína S del SARS-CoV-2. El hecho de utilizar un adenovirus humano podría, teóricamente, reducir la eficacia del vector por existir cierto riesgo de que quienes reciban la vacuna tengan anticuerpos frente a dicho virus, lo que le impediría ejercer su actividad como vector por ser inactivado por dichos anticuerpos antes de ejercerla. Esta es la razón por la que en la candidata AZ1222 se utilizó un vector basado en adenovirus de chimpancé.

Un total de 508 participantes de Wuhan (China) participaron en el estudio de fase I/II llevado a cabo con la candidata a vacuna. La mitad eran hombres y la edad promedio era de 40 años. El 13% de los participantes eran mayores de 65 años. La mitad tenían altos niveles de anticuerpos previos a la vacunación frente al adenovirus 5.

Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir una dosis intramuscular de la candidata a vacuna a dosis alta, una a dosis baja o una inyección de placebo.

Un mes después de la vacunación, casi todos los que recibieron una dosis de Ad5-nCov mostraron algún tipo de inmunidad inducida a la vacuna, ya fuera en forma de anticuerpos o de respuesta de células T. Sin embargo, solo el 59% de quienes recibieron dosis alta y el 47% de aquellos con dosis baja produjeron anticuerpos neutralizantes. Las personas de mayor edad y aquellas con inmunidad preexistente al adenovirus 5 presentaron una menor probabilidad de generar anticuerpos neutralizantes.

Sin embargo, el 90% de los participantes que recibieron la dosis alta y el 88% de aquellos con la dosis baja desarrollaron inmunidad de células T frente al SARS-CoV-2, que no se vio afectada por la existencia de inmunidad preexistente a adenovirus 5.

Los efectos secundarios fueron mayoritariamente leves o moderados y similares a los de las otras candidatas. Sin embargo, hasta el 9% de quienes recibieron la dosis alta experimentaron efectos adversos graves (principalmente fiebre muy alta). Dicho porcentaje se redujo hasta el 1% en el grupo con dosis baja y en el grupo placebo fue del 2%.

En la actualidad, Ad5-nCoV está siendo investigada en un ensayo clínico de fase III llevado a cabo en Emiratos Árabes Unidos, donde participarán 15 personas con edades comprendidas entre los 18 y los 60 años recibirán dos dosis administradas con una diferencia de 3 semanas. China ya ha aprobado la administración de la vacuna a miembros de su ejército.

La última de las candidatas a vacuna que se encuentran en fases avanzadasde investigación es la que está siendo desarrollada por las compañías Pfizer y BioNTech. Se trata de una candidata a vacuna conocida bajo el nombre de BNT162b1 que utiliza –como la candidata del NIAID y Moderna Therapeutics- la aproximación del ARNm dentro de nanopartículas. En este caso, la secuencia de ARNm codifica el dominio de unión al receptor celular de la proteína S del SARS-CoV-2.

En una nota de prensa presentaron los datos preliminares de dos ensayos clínicos de fase I/II que contaron, respectivamente, con la participación de 45 y 60 personas de perfiles similares a los incluidos en los estudios con las otras candidatas a vacuna.

En el primero de los estudios, los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir BNT162b1 a dosis de 10µg, 30µg, 100µg o placebo. La estrategia de vacunación consistió en una primera dosis seguida de una segunda de recuerdo a las 3 semanas. En el caso de la dosis más alta dicha segunda administración no se produjo por causa de los efectos adversos observados.

Todos los participantes que recibieron la segunda dosis (los 24 de los grupos de 10µg y 30µg) desarrollaron anticuerpos neutralizantes frente al SARS-CoV-2. La segunda dosis se observó imprescindible para la eficacia, ya que quienes recibieron solo una dosis de 100µg no experimentaron una respuesta de anticuerpos tan buena como la observada en los otros dos grupos.

El segundo estudio de fase I/II –realizado en Alemania- también utilizó la estrategia de las dos dosis (en este caso las dosis investigadas fueron de 10µg, 30µg y 60µg). El estudio observó que la candidata a vacuna produjo buenos niveles de inmunidad celular de células T. De forma específica, el 94% de los participantes desarrollaron respuestas de células T CD4+ frente al dominio del receptor de la proteína S del SARS-CoV-2 y el 81% experimentó respuesta inmunitaria de los linfocitos T CD8+, que mayoritariamente fue intensa.

La candidata a vacuna fue, en general, bien tolerada, con efectos secundarios similares a los de las otras candidatas. En este punto cabe destacar que hasta el 75% de quienes recibieron la segunda dosis de 30µg experimentaron fiebre tras la segunda administración y que en el estudio alemán se observó un aumento de los niveles de proteína C reactiva (un biomarcador de inflamación) y una reducción temporal de los niveles de linfocitos, que los investigadores atribuyeron a una redistribución tisular de dichas células por causa de la candidata a vacuna.

El siguiente paso en el desarrollo de BNT162b2 será un ensayo clínico de fase IIb/III que contará con 30.000 participantes y se iniciará este mes en 39 centros de EE UU.

La velocidad a la que las diversas candidatas a vacuna se dirigen hacia la aprobación no hace más que evidenciar tanto la evolución exponencial de las ciencias biomédicas como la ansiedad generalizada por la obtención de una vacuna capaz de frenar una pandemia como la causada por el SARS-CoV-2.

Cabe esperar que las autoridades reguladoras hagan adecuadamente su función y no permitan la comercialización de una vacuna sin los estándares de eficacia y seguridad exigibles (que deben ser muy elevados teniendo en cuenta que las vacunas se administran a personas sanas, con lo que para un balance riesgo-beneficio aceptable son necesarios altos niveles de seguridad).

Por otro lado, será importante que, de llegar a obtener la aprobación, la vacuna frente al SARS-CoV-2 sea accesible para todo el mundo –y no solo para quien pueda pagarla-. Para ello, probablemente, será importante que la OMS ejerza un liderazgo sobre las autoridades sanitarias y los poderes económicos que impida cualquier tipo de discriminación en el acceso.

Fuente:POZ / Elaboración propia (gTt-VIH).

Referencias: Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - Preliminary Report [published online ahead of print, 2020 Jul 14]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2022483. doi:10.1056/NEJMoa2022483.

Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial [published online ahead of print, 2020 Jul 20]. Lancet. 2020;S0140-6736(20)31604-4. doi:10.1016/S0140-6736(20)31604-4.

Zhu FC, Guan XH, Li YH, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial [published online ahead of print, 2020 Jul 20]. Lancet. 2020;S0140-6736(20)31605-6. doi:10.1016/S0140-6736(20)31605-6.

Comunicado de prensa de Pfizer y Biontech 27/07/2020.

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