Este tratamiento ofrece la posibilidad de conseguir una cura funcional de la infección por VIH
En la reciente Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada en esta ocasión en Seattle (EE UU), se presentaron los últimos datos de un ensayo clínico en el que se utilizó el compuesto SB-728-T para modificar las células CD4 [una técnica llamada de ‘dedo de zinc’, que consiste en la modificación genética de estos linfocitos para evitar que expresen una proteína denominada correceptor CCR5], que revelaron que el uso del fármaco experimental dio lugar a una mejora significativa de los recuentos de CD4 y a una reducción notable de la viremia sin necesidad de tomar terapia antirretroviral.
Para poder entrar en sus células diana el VIH necesita, además del receptor CD4, la presencia de un correceptor en la superficie celular, el CCR5 o el CXCR4. Por lo general, cuando las personas contraen el VIH, éste emplea el correceptor CCR5, pero con el tiempo el virus puede cambiar su tropismo y empezar a utilizar el otro correceptor, el CXCR4 (esto se observa en aproximadamente la mitad de los pacientes con experiencia en tratamiento).
Un estudio publicado en diciembre de 2010 en la revista Blood informó de que un paciente con VIH que padecía leucemia fue sometido a un trasplante de médula ósea procedente de un donante elegido que presentaba la mutación CCR5 delta-32 por partida doble (heredada de sus dos progenitores), por lo que sus células CD4 no tenían el correceptor CCR5. La intervención a la que fue sometido ese paciente es demasiado peligrosa y cara como para realizarla de forma rutinaria con todos las personas con VIH, pero proporcionó una prueba de concepto de que, al menos en principio, es posible controlar la infección por dicho virus sin necesidad de emplear antirretrovirales (véase el artículo El Paciente de Berlín, de LO+POSITIVO 50).
Por otro lado, se sabe que algunas personas presentan de forma natural una mutación, denominada CCR5 delta-32, que las hace más resistentes frente a la infección por el virus, sin que aparentemente tenga ningún efecto secundario perjudicial para el organismo. El reto para los científicos era conseguir ese mismo efecto de una manera segura, y una de las propuestas es el uso de la tecnología de ‘dedo de zinc’.
En la actualidad existe un fármaco comercializado, maraviroc, que actúa sobre el correceptor CCR5 para evitar que el VIH se una al mismo y que pueda infectar las células CD4. Sin embargo, con el fármaco experimental SB-728-T se pretende ir un paso más allá y actuar sobre el propio gen responsable de la expresión del correceptor para crear una población de linfocitos CD4 sin un CCR5 funcional.
La terapia consiste en la extracción de las células CD4 de la sangre del paciente para tratarlas con el fármaco experimental SB-728-T (el único fármaco que hoy en día se está probando en ensayos clínicos con este objetivo) a fin de desactivar el gen que expresa el CCR5. Estas células genéticamente modificadas son cultivadas y multiplicadas en el laboratorio y luego se inyectan de nuevo en el mismo paciente.
En las conclusiones de un estudio terapéutico presentadas en la edición del pasado año de la CROI (celebrada en Boston), se evidenció que las infusiones de las células CD4 modificadas mediante SB-728-T resultaron seguras, se distribuyeron por todo el organismo y se relacionaron con aumentos en los recuentos de estos linfocitos en un pequeño grupo de pacientes con VIH en los que, si bien presentaban niveles indetectables de carga viral, sus recuentos de CD4 no mejoraron demasiado a pesar de haber recibido tratamiento durante varios años (lo que se denomina respuesta “inmunodiscordante”) [véase La Noticia del Día 02/03/2011].
Por su parte, en la 51 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) se hicieron públicos datos sobre otro estudio que contó con seis pacientes (ninguno de los cuales presentaba una respuesta inmunodiscordante) que se sometieron a una interrupción de tratamiento un mes después de recibir una infusión de sus propias células CD4 modificadas con el SB-728-T. Tres de las seis personas mostraron una reducción significativa de la carga viral durante la interrupción del tratamiento y en un paciente se registraron niveles indetectables de viremia (véase La Noticia del Día 30/09/2011).
El doctor Pablo Tebas, de la Universidad de Pennsylvania (EE UU), junto con un equipo de colaboradores, dio a conocer más datos procedentes tanto de los seis voluntarios del estudio que se sometieron a la interrupción del tratamiento tras el uso del SB-728-T, como de los 15 respondedores inmunodiscordantes. Todos los pacientes recibieron una única infusión de entre 5.000 y 30.000 millones de células CD4 modificadas genéticamente.
La edad media de los seis pacientes que mostraban una buena respuesta al tratamiento antirretroviral fue de 46 años. Todos ellos eran hombres, con un recuento de CD4 por encima de 900 células/mm3 en promedio al inicio del ensayo. Entre los pacientes con respuesta ‘inmunodiscordante’, la edad media fue de 48 años y su promedio de células CD4 fue de 335 células/mm3 al comienzo del estudio. Dos de estas 15 personas eran mujeres. Al inicio del estudio, el promedio de la correlación CD4/CD8 (una medida del equilibrio de sistema inmunitario que es en general más bajo en las personas que viven con VIH) fue de 1,4 entre los seis pacientes con buena respuesta inmunitaria y de 0,7 entre los 15 pacientes restantes (normalmente, este valor suele ser de 1,0 o superior).
Las conclusiones del estudio revelaron que el tratamiento con SB-728-T sigue resultando seguro y bien tolerado. Los acontecimientos adversos de gravedad fueron excepcionales y la inmensa mayoría de ellos fueron de carácter leve-moderado y se observaron, principalmente, en las 24 horas siguientes a las infusiones. Los efectos secundarios más habituales fueron escalofríos, fiebre, dolor de cabeza y sudoración excesiva.
Se registraron aumentos en los recuentos de CD4 en ambos grupos. Así, el grupo de seis pacientes vio como sus CD4 aumentaron más de 1.500 puntos tras la infusión y, al día 30, seguían siendo 1.000 puntos mayores que sus niveles previos a la infusión.
Por otro lado, aunque el grupo de 15 pacientes también experimentó unos aumentos estadísticamente significativos de CD4, éstos fueron menos pronunciados. Tras la infusión, estos pacientes incrementaron 500 puntos sus recuentos de CD4 y, durante un año, su nivel de linfocitos permaneció de forma constante por encima de los valores previos a la infusión.
Las proporciones CD4/CD8 se fueron normalizando en los pacientes con respuesta inmunodiscordante y se incrementaron en los otros seis pacientes.
Tras la infusión de las células CD4, se detectaron unos niveles elevados de mensajeros celulares (citocinas IL-2, IL-7 e IL-15), lo que probablemente explicaría los síntomas postinfusión descritos, así como la rápida expansión de las células CD4.
El equipo de investigadores también informó de que las células modificadas con la técnica del dedo de zinc pudieron ser detectadas en algunas muestras sanguíneas durante más de un año después (incluso hasta 700 días más tarde en un caso). También es importante señalar que la
s células modificadas mostraron indicios de desplazarse y alojarse en el tejido del intestino, uno de los importantes reservorios de VIH del organismo.
Al volver a repetir el experimento de interrupción de tratamiento (como en el estudio presentado en la ICAAC) con los seis pacientes que presentaban una respuesta inmunitaria buena, se comprobó que, al principio, las cargas virales aumentaron en todos los pacientes tras el abandono de los fármacos, pero posteriormente en tres de ellos se registró un descenso de las mismas (una reducción que varió entre 6 y 100 veces).
El único paciente cuya carga viral se redujo hasta niveles indetectables presentaba de forma natural una copia de la mutación CCR5 delta-32, por lo que la infusión de las células tratadas fomentó un bloqueo del VIH incluso más notable que en el resto de los participantes. A partir de este experimento, el equipo de investigadores concluyó que el control de la viremia en ausencia de terapia estuvo correlacionado con los niveles de células CD4 circulantes con dos copias de la mutación delta-32 (bialélicas) gracias a la terapia con SB-728-T.
Asimismo, los científicos también constataron que los niveles de ADN proviral en los linfocitos CD4 (una medida del reservorio viral) se multiplicaron por cuatro en uno de los pacientes y por nueve en otro durante la interrupción del tratamiento. No obstante, estos aumentos revirtieron cuando se reinició la terapia antirretroviral.
En su conclusión, el equipo responsable de la investigación afirmó que los datos procedentes de estos estudios resultan prometedores y merecen una evaluación más profunda.
Está prevista la realización de dos ensayos con SB-728-T para maximizar su efecto. Uno de ellos se centrará en aquellos pacientes que presentan de forma natural la mutación CCR5 delta-32 en una de las copias del gen que codifica el correceptor. Por su parte, el segundo estudio empleará quimioterapia para preacondicionar el sistema inmunitario y comprobar si con ello se aumenta la expansión en el organismo de las células CD4 genéticamente modificadas.
Con todo, hay que aclarar que la curación completa del VIH puede resultar más complicada, ya que, en última instancia, requeriría reemplazar toda la población de células CD4 por la variante modificada. Un enfoque curativo probablemente implique eliminar y tratar las células madres para bloquear el correceptor CCR5 (y es posible que también el CXCR4), administrar una dosis elevada de quimioterapia para eliminar todas las células inmunitarias susceptibles al VIH y trasplantar las células madre modificadas para que puedan reconstruir un sistema inmunitario resistente al virus.
Fuente: Aidsmeds / Elaboración propia.
Referencia: June C, Tebas P, Stein D, et al. Induction of Acquired CCR5 Deficiency with Zinc Finger Nuclease-modified Autologous CD4 T Cells (SB-728-T) Correlates with Increases in CD4 Count and Effects on Viral Load in HIV-infected Subjects. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, abstract 155, 2012.
