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Los niveles intracelulares de tenofovir serían mayores con TAF cada tres días que con TDF a diario

Este hallazgo podría tener consecuencias en futuras pautas de profilaxis preexposición frente al VIH, aunque no está clara la vinculación que existe entre los niveles intracelulares de fármaco y la eficacia de dicha estrategia preventiva

Un estudio publicado en AIDS, que ha comparado las formulaciones utilizadas en la profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP), ha concluido que los niveles intracelulares de tenofovir con la formulación tenofovir disoproxilo fumarato (TDF, especialidad farmacéutica genérica [EFG], Viread®, en Truvada® y otras formulaciones) serían siete veces inferiores a los obtenidos con tenofovir alafenamida (TAF, en Descovy®).

Tanto TDF como TAF son profármacos del principio activo difosfato de tenofovir (tenofovir-DP). Los profármacos se transforman en el principio activo ya dentro del organismo previa metabolización. La lenta transformación de TDF en tenofovir-DP hace que el fármaco permanezca en sangre un periodo de tiempo suficiente como para producir –a largo plazo – un descenso de la función renal y una pérdida de masa ósea. Este hecho llevó al diseño de TAF, con mayor afinidad por sus células diana y, por tanto, que puede tomarse a dosis más bajas para lograr el mismo efecto frente al VIH, minimizando la cantidad de profármaco en sangre y, por tanto, el riesgo de toxicidad renal (véase La Noticia del Día 17/07/2019), aunque, de forma paradójica, en diversos estudios se ha relacionado el cambio de TDF a TAF con importantes aumentos en los niveles de colesterol (véaseLa Noticia del Día 12/05/2020).

Con este contexto, los autores del presente estudio decidieron evaluar los niveles de tenofovir-DP en personas en PrEP basada en TDF/emtricitabina con los de aquellas en PrEP basada en TAF/emtricitabina. Para ello realizaron dos subestudios, uno con cada medicamento.

Los participantes, que eran personas en bajo riesgo de adquirir el VIH, tomaban PrEP siguiendo una de las siguientes tres pautas: 1 comprimido diario (el único de los tres esquemas del estudio actualmente aprobado como tal), 2 comprimidos administrados cada 3 días, o una comprimido cada 3 días –lo que representaría un 100%, un 67% y un 33% de una dosificación diaria–. Los investigadores siguieron el método de la terapia directamente observada para comprobar (en persona o a través de videollamadas) que la medicación había sido tomada por el usuario.

Ambos subestudios contemplaron que los participantes siguieran dos de los tres esquemas antes descritos durante 12 semanas cada uno –con un periodo intermedio de 12 semanas sin PrEP-.

En el subestudio con TDF/emtricitabina, 32 participantes tomaron la dosis diaria, 16 la de 2 comprimidos cada 3 días y 15 la de un comprimido cada 3 días. En el estudio con TAF/emtricitabina cada uno de los tres esquemas fue seguido por 23 participantes.

Las características de los participantes en ambos subestudios fueron similares, con una mediana de edad de 29 años y un equilibrio de hombres y mujeres. El peso promedio era de 74 Kg y la tasa de filtración glomerular era de 120 mL/min. La única diferencia observada fue un menor porcentaje de personas de etnia no blanca en el subestudio con TAF/emtricitabina que en el estudio con TDF-emtricitabina (del 17% y el 43%, respectivamente). Este punto tiene importancia porque los niveles intracelulares de tenofovir-DP fueron significativamente inferiores en personas de etnia no blanca en el subestudio con TDF-emtricitabina.

Como era de esperar, los niveles del principio activo tenofovir-DP fueron considerablemente superiores en las personas con TAF. Medidos en femtomoles (fmol) por millón de células mononucleares de sangre periférica (PMBC, por sus siglas en inglés), los niveles alcanzados en la pauta de un comprimido diario fueron de 593 fmol/106PBMC con TAF y de 82 fmol/106PBMC con TDF; los alcanzados en la pauta de dos comprimidos cada 3 días fueron de 407 fmol/106PBMC con TAF y de 57 fmol/106PBMC con TDF y los alcanzados con una comprimido cada 3 días fueron de 215 fmol/106PBMC con TDF y 32 fmol/106PBMC con TAF. Cabe destacar que estos números evidencian que las concentraciones intracelulares de tenofovir-DP con TAF cada tres días prácticamente triplicarían las obtenidas con TDF a diario.

Los niveles de emtricitabina no se vieron significativamente afectados por el hecho de que el fármaco fuera coformulado con TDF o TAF.

Los participantes de etnia no blanca presentaron niveles de tenofovir-DP inferiores en un 28% y niveles de emtricitabina inferiores en un 13% a los observados en los de etnia blanca. La edad y el género no afectaron a los niveles intracelulares de tenofovir-DP.

Los hallazgos del presente estudio, aunque llamativos, no tienen un significado claro en términos de eficacia de la PrEP, ya que no está claro hasta qué punto son importantes los niveles intracelulares de tenofovir-DP en el contexto de la PrEP, donde los niveles extracelulares –especialmente aquellos en plasma o membranas mucosas– también podrían jugar un papel.

En estudios previos con TDF se observó que los niveles intracelulares de tenofovir-DP presentaban una relación directamente proporcional con la eficacia preventiva de la PrEP, pero dicha evidencia no está disponible con TAF. Por otro lado, en personas con el VIH, las tasas de supresión virológica con TAF son algo superiores a las observadas con TDF, pero dicha diferencia solo se observó en el contexto de terapias antirretrovirales que incluían potenciadores farmacocinéticos. En todo caso, el estudio DISCOVER (véase La Noticia del Día 07/03/2019) evidenció una no inferioridad de TAF/emtricitabina frente a TDF/emtricitabina como PrEP y cierta tendencia a una mayor eficacia de TAF/emtricitabina, aunque no llegó a alcanzar significación estadística porque ambas estrategias fueron altamente eficaces.

Así pues, cómo los hallazgos del presente estudio pueden condicionar las futuras estrategias de PrEP dependerá de si se sigue profundizando en ellos en futuros estudios que aclaren los interrogantes generados.

Fuente:Aidsmap / Elaboración propia (gTt).
Referencia:Yager JL et al. Tenofovir-diphosphate in peripheral blood mononuclear cells during low, medium, and high adherence to F/TAF vs. F/TDF. AIDS, published online ahead of print, 2 September 2021. http://www.doi.org/10.1097/QAD.0000000000003062

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