La lenta eliminación de este antirretroviral se relaciona con exantema grave en mujeres con VIH
En el marco del estudio ACTG 5208/OCTANE relativo al uso de la terapia antirretroviral de primera línea en el África subsahariana, un grupo de investigadores ha llevado a cabo un análisis farmacocinético que evalúa la relación entre los niveles de nevirapina (Viramune®) y los efectos secundarios graves asociados a su empleo. Los resultados, publicados en la edición digital de la revista AIDS, sugieren que el riesgo de padecer exantema cutáneo (rash) grave es mayor en mujeres que eliminan de forma más lenta nevirapina del torrente sanguíneo. Asimismo, la eliminación del fármaco parece ser más lenta en la población femenina africana.
Nevirapina es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) que se prescribe habitualmente como parte de la terapia antirretroviral de primera línea en entornos con escasos recursos. Durante las primeras 6-18 semanas de tratamiento, este fármaco se ha asociado a un mayor riesgo de hipersensibilidad y/o hepatotoxicidad graves, sobre todo con recuentos elevados de linfocitos CD4, y que, en ocasiones, podría llegar a ser mortal. Para reducir dicho riesgo, se desaconseja la administración de nevirapina como tratamiento de inicio en mujeres con recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3 y en hombres con niveles por encima de las 400 células/mm3.
Si bien no se conoce la etiología exacta de la toxicidad asociada a nevirapina, diversos estudios sugieren un posible vínculo entre la exposición farmacocinética al fármaco y un mayor riesgo de toxicidad. Estos ensayos han inscrito de manera mayoritaria a hombres y, en el caso de las mujeres, no se han realizado estudios parecidos, pese a que la población femenina parece estar más expuesta al medicamento debido a una más lenta eliminación del mismo. Otros factores que pueden influir en la farmacocinética son: el peso, la etnia, la enfermedad hepática previa y la farmacogenética (es decir, cómo afecta la genética en la respuesta a los medicamentos).
En este contexto, los autores decidieron llevar a cabo este estudio para intentar esclarecer el vínculo entre la farmacocinética de nevirapina y el riesgo de exantema y/o toxicidad hepática en mujeres seropositivas, no embarazadas, procedentes de siete países subsaharianos que empezaron un régimen antirretroviral basado en este fármaco en el marco del ensayo clínico ACTG A5208/OCTANE. Asimismo, y de forma secundaria, quisieron analizar la relación entre toxicidad asociada a nevirapina y el peso y el recuento de CD4 antes del inicio del tratamiento.
Todas las mujeres inscritas en el ensayo clínico OCTANE presentaban un recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3 antes de empezar la terapia; no tenían experiencia previa en tratamientos o bien habían tomado zidovudina (AZT) o una dosis única de nevirapina para prevenir la transmisión de madre a hijo del VIH. Las participantes habían sido asignadas de forma aleatoria para tomar lopinavir/ritonavir (Kaletra®) dos veces al día o bien nevirapina dos veces al día después de un período inicial de 14 días con una sola dosis diaria (200mg) de Viramune® para reducir el riesgo de efectos secundarios a los que se asocia. Ambos regímenes se administraron en combinación con tenofovir y emtricitabina (Truvada®). Las mujeres que habían sido asignadas al grupo de nevirapina fueron incluidas en el análisis farmacocinético.
Se extrajeron muestras de sangre 14 (±7) días después de la aleatorización (antes de pasar a la dosis completa de dos veces al día) y, de nuevo, a los 28 (±7) días si las participantes no se habían saltado ninguna toma en los últimos tres días. Se realizó un seguimiento de las participantes hasta que la última paciente alcanzó las 48 semanas de seguimiento.
Se consideró toxicidad el exantema cutáneo y el daño hepático ocurridos durante la terapia o en los siete días posteriores a la última dosis de nevirapina y antes del inicio de otro régimen antirretroviral.
Las 359 mujeres incluidas en el análisis tenían, a nivel basal, una mediana de edad de 33 años (rango intercuartil [RIC]: 28 – 38); un peso mediano de 57kg (RIC: 52 – 67) y un recuento mediano de CD4 de 128 células/mm3 (RIC: 80 – 176). Mientras que el nivel de CD4 durante el cribado tenía que ser ≤200 células/mm3, no hubo restricciones en lo que se refiere al recuento basal de estos linfocitos (obtenido en el momento de inicio del tratamiento): un total de 47 mujeres con un recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3 fueron inscritas con una mediana de 262 células/mm3 (RIC: 250 – 386).
Las mujeres con un peso inferior a 50kg eran significativamente más jóvenes que aquéllas con un peso superior (mediana de 30 frente a 34 años; p= 0,012), tuvieron cargas virales más elevadas (mediana de 199.526 frente a 125.893 copias/mL) y estadios de infección por VIH (según los criterios de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) más avanzados (44% frente a 28% en estadio 3/4; p= 0,013).
De entre las 359 mujeres, 194 (54%) desarrollaron exantema de cualquier grado. De las 194 pacientes con exantema, 82 casos (23%) fueron de grado 2+ y 9 (3%) de grado 3+. De estos últimos casos, uno se produjo en una mujer que también desarrolló daño hepático de grado 3+. En la semana 4 (pero no en la semana 2) se observó un vínculo entre la exposición a la farmacocinética de nevirapina y un aumento significativo del riesgo de exantema grave.
La eliminación mediana a los 28 días (4 semanas) fue de 1,7L/h para mujeres con exantema grave (grado 3+) en comparación con 2,0L/h en aquéllas sin un rash grave (p= 0,046). Se estimó que la probabilidad de desarrollar un exantema grave era un 50% mayor por cada disminución del 20% en la tasa de eliminación de nevirapina (p= 0,0467).
En cuanto a la hepatotoxicidad, no se apreció una asociación significativa entre ningún parámetro farmacocinético de nevirapina y la ocurrencia de toxicidad en el hígado.
La interrupción de nevirapina debido a exantema cutáneo y/o daño hepático fue más frecuente entre mujeres con recuentos de CD4 por encima de 250 células/ mm3 antes del inicio del tratamiento (p= 0,003).
A pesar de que la erupción asociada a nevirapina se produce de manera más habitual en mujeres que en hombres, la farmacocinética de este medicamento no ha sido bien caracterizada en la población femenina. En este análisis se ha observado que, además, la eliminación de nevirapina fue aproximadamente un 40% más lenta que la comunicada en estudios anteriores llevados a cabo en EE UU y Holanda. Este factor combinado con una mayor incidencia de exantema grave asociado a una mayor exposición a nevirapina sugiere que dosis menores del fármaco podrían ser apropiadas en esta población de pacientes.
Según los investigadores, este es el primer estudio que muestra una relación entre exposición a nevirapina y exantema de grado 3+. Aunque reconocen que este análisis tiene una serie de limitaciones, comentan que sus hallazgos “avalan los datos anteriores, que indican que son necesarios una vigilancia y un control estrictos de la toxicidad relacionada con nevirapina en todas las mujeres africanas que inician la toma de este fármaco con independencia del recuento de CD4, si bien la toxicidad es más probable en aquéllas con recuentos de estos linfocitos iguales o superiores a 250 células/mm3”.
Por otra parte, los responsables del estudio recomiendan precaución en la interpretación de los hallazgos, dado que éstos se basan en las diferencias apreciadas en los recuentos de CD4 en el momento del cribado y en el del pretratamiento, ya que el tamaño de la muestra es pequeño y, además, pueden ocurrir fluctuaciones en el recuento de CD4 de una misma persona entre las dos mediciones.
Finalmente, los autores señalan la importancia de realizar más estudios farmacocinéticos que incorporen pruebas farmacogenéticas, sobre todo en entornos con pocos recursos económicos y en particular entre mujeres africanas, para determinar las dosis óptimas de nevirapina que mantengan la eficacia del fármaco minimizando su toxicidad.
Fuente: Elaboración propia / Aidsmap.
Referencia: Dong BJ, et al. Nevirapine (NVP) pharmacokinetics (PK) and risk of rash and hepatitis among HIV-infected Sub-Saharan African Women. Advance online edition AIDS 26, DOI 10.1097/QAD.0b013e328351a521, 2012.
