No se observaron efectos adversos graves ni tampoco interrupciones del tratamiento por los efectos secundarios en la segunda mitad del estudio
Un estudio presentado en la XI Conferencia de la Sociedad Internacional del Sida sobre la Ciencia del VIH (IAS 2021), celebrada la semana pasada de forma virtual debido a la pandemia de COVID-19, ha concluido que el tratamiento antirretroviral experimental basado en islatravir y doravirina combinados en un único comprimido diario presentaría un buen perfil de seguridad, con pocos efectos adversos y sin interrupciones del tratamiento por efectos adversos durante la segunda mitad de un estudio de 96 semanas de duración.
Islatravir (véase La Noticia del Día 22/03/2018), antes conocido como MK-8591, es un inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITTIN), una nueva familia de antirretrovirales de la cual –si finalmente llega al mercado– será el primero en su clase. Su particular mecanismo de acción le permite actuar sobre dos fases de la actividad de la transcriptasa inversa: la translocación del primer (que conlleva una finalización inmediata de la cadena de transcripción) y la finalización retardada de la cadena de transcripción. Este doble mecanismo de acción podría conferirle una mayor potencia, una barrera genética más alta y –por su alta eficacia y lenta eliminación– la posibilidad de poder utilizarse en combinaciones de administración de acción prolongada. Islatravir presentaría una potencia que multiplicaría por diez la de otros antirretrovirales, probablemente por su doble mecanismo de acción. Además, islatravir está siendo investigado como profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP) de acción prolongada (véase La Noticia del Día 20/05/2020).
Los resultados presentados en el presente congreso fueron los datos de seguridad de un ensayo clínico de fase IIb, del que ya se presentaron datos de eficacia a finales del pasado año (véase La Noticia del Día 14/10/2020). El estudio presentaba un diseño a doble ciego y de distribución aleatoria, e inscribió a 121 personas con el VIH que nunca habían tomado tratamiento antirretroviral y que no tenían mutaciones de resistencia. Más del 90% fueron hombres; tres cuartas partes fueron blancos y la mediana de edad fue de 28 años. Aproximadamente, una cuarta parte tenía un nivel de carga viral por encima de 100.000 copias/mL en las pruebas de entrada al estudio.
En la primera parte del estudio, los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir durante 24 semanas una de tres dosis posibles de islatravir (0,25mg, 0,75mg o 2,25mg) junto con doravirina (100mg) y lamivudina (300mg) o para recibir doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxilo (Delstrigo®) en el grupo control. En la segunda parte del estudio, las personas que había sido asignadas al grupo de islatravir y habían alcanzado la indetectabilidad viral (<50 copias/mL) interrumpieron la toma de lamivudina y continuaron tomando solo la biterapia islatravir/doravirina hasta la semana 48. Desde la semana 60 hasta la 96 todos los participantes asignados a grupos con islatravir pasaron a tomar la dosis de 0,75 mg de islatravir (la finalmente elegida para la fase III de investigación) junto a 100mg de doravirina.
La mediana de la edad de los participantes era de 28,5 años en los grupos con islatravir y de 27,0 años en el grupo control.
El análisis de eficacia a la semana 96 determinó que tenían carga viral indetectable el 86,2% de los participantes inicialmente asignados al grupo con 0,25mg de islatravir; el 90% de aquellos inicialmente asignados al grupo con 0,75mg de islatravir y el 67,7% de los inicialmente asignados al grupo con 2,25mg de islatravir. Ello supuso un porcentaje final del 81,1% en los grupos con islatravir, mientras que el porcentaje de indetectabilidad virológica a la semana 96 en el grupo control era del 80,6%.
Durante las 96 semanas, los investigadores no detectaron efectos adversos asociados al antirretroviral en ninguno de los participantes inicialmente asignados al grupo con 0,25mg de islatravir, el 10% de los inicialmente asignados al grupo con 0,75mg de islatravir, el 12,9% de los inicialmente asignados al grupo con 2,25mg de islatravir y el 22,6% de los asignados al grupo control. Las interrupciones del tratamiento por efectos adversos fueron del 0% en los dos grupos de menor dosis de islatravir, del 6,5% en el grupo con 2,25mg de islatravir y del 3,2% en el grupo control.
Al analizar los resultados comparando las primeras 48 semanas con el intervalo de la semana 48 a la 96, los investigadores hallaron que durante las primeras 48 semanas se produjeron efectos secundarios asociados a los fármacos en el 7,8% de los brazos con islatravir/doravirina y en el 19,4% del grupo control; mientras que en el intervalo de la semana 48 a la 96 el porcentaje fue del 0% en los brazos con islatravir/doravirina y del 11% en el grupo control.
El dolor de cabeza fue el efecto adverso más frecuente en los participantes con islatravir, mientras que la diarrea fue el más frecuente en el grupo control. A lo largo de las 96 semanas de estudio, se detectaron casos de dolor de cabeza en el 11,1% de los participantes de los grupos con islatravir, mientras que dicho porcentaje fue de 6,5% en el grupo control. La mayor parte de los casos de dolor de cabeza fueron leves y transitorios. Los casos de diarrea –más frecuentes en el grupo control que en el grupo con islatravir– también fueron, en su mayoría, leves y transitorios.
Los investigadores no hallaron tendencias dosis-dependientes en los valores anómalos de laboratorio detectados durante las 96 semanas de seguimiento de los tratamientos con islatravir. Niveles de triglicéridos de grado 3 (valores séricos entre 500 y 1.000 mg/dL) se dieron en el 3,4% de las personas con islatravir y el en 0% de las del grupo control y niveles de creatina quinasa de grado 4 (superiores a 20 veces el límite superior de la normalidad) se dieron en el 6,7% de las personas con islatravir y en el 3,2% de aquellas del grupo control, aunque los investigadores relacionaron la mayor parte de estas subidas con eventos de esfuerzo físico.
El presente estudio evidencia los buenos niveles de seguridad y tolerabilidad de la combinación islatravir/doravirina, que combinados con los buenos niveles de eficacia ya mostrados previamente pone a la combinación en la última fase de desarrollo clínico antes de la comercialización.
Los 3 ensayos de fase 3 ya planificados están evaluando islatravir/doravirina en, respectivamente, adultos sin experiencia en tratamientos, adultos con amplia experiencia en tratamientos y en adultos en tratamiento antirretroviral estable y con supresión virológica. También se llevará a cabo un estudio –en este caso de fase 2 – en adolescentes sin experiencia en tratamientos o en tratamiento antirretroviral estable y con supresión virológica.
Fuente:NATAP / Elaboración propia (gTt).
Referencia:Cunningham D, Molina JM, Yazdanpanah Y, et al. Islatravir safety analysis through week 96 from a phase 2 trial in treatment naive adults with HIV-1 infection. IAS 2021, 11th Conference on HIV Science, July 18-21, 2021. Abstract OAB0304.
