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EASL 2017: Harvoni® se muestra seguro y eficaz en el retratamiento de pacientes con genotipo 1 o 4 de la hepatitis C

Dos estudios confirman la recomendación de la EASL de tratar con sofosbuvir/ledipasvir, con o sin riabvirina, a personas en las que fracasó un tratamiento previo basado en sofosbuvir en combinación con ribavirina y simeprevir o interferón pegilado

De acuerdo con los resultados de dos estudios, el retratamiento con sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni®) administrado con o sin ribavirina durante un periodo de 12 o 24 semanas logró tasas elevadas de respuesta virológica sostenida en un grupo de pacientes con genotipo 1 o 4 del VHC monoinfectados y coinfectados por el VIH que habían sido tratados previamente con un régimen basado en sofosbuvir (Sovaldi®) en combinación con ribavirina y simeprevir (Olysio®) o interferón pegilado. Esta es la principal conclusión a la que llega el análisis combinado de dos ensayos clínicos que evaluaron el uso de Harvoni® en el rescate de pacientes con hepatitis C naive a los inhibidores del NS5A. Los resultados fueron presentados en el encuentro anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés), también conocido como el Congreso Internacional del Hígado, que tuvo lugar en Ámsterdam (Países Bajos) durante el mes de abril.

Existe cierta evidencia que indica que Harvoni® puede ser una opción para el retratamiento de pacientes con hepatitis C. Por ejemplo, los resultados de diversos ensayos clínicos de fase II mostraron que las personas con genotipo 1 del VHC que habían fracasado a un tratamiento previo basado en sofosbuvir lograban una respuesta virológica sostenida a las 12 semanas después de finalizar el tratamiento (RVS12) del 100% con el uso de sofosbuvir/ledipasvir, con o sin ribavirina, administrado durante 12 semanas. Además, los datos interinos de dos cohortes de pacientes con hepatitis C, cuyo tratamiento previo con simeprevir y sofosbuvir había fracasado, muestran unas tasas de RVS12 de 85-96% con el retratamiento con sofosbuvir/ledipasvir, con o sin ribavirina, durante un periodo de 12 o 24 semanas.

Estos datos llevaron a la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés) a recomendar en sus directrices actuales de tratamiento de la hepatitis C el uso de sofosbuvir/ledipasvir en pacientes con necesidades urgentes de retratamiento que habían experimentado un fracaso a un tratamiento previo basado en sofosbuvir en combinación con ribavirina o una pauta basada en sofosbuvir en combinación con ribavirina más interferón pegilado o simeprevir.

Los resultados de dos nuevos estudios –RESCUE y ACTG 5348– arrojan más indicios sobre la eficacia, la seguridad y la duración de Harvoni®, con o sin ribavirina, en el retratamiento de la hepatitis C en pacientes monoinfectados con genotipo 1 o 4 y en pacientes coinfectados con genotipo 1 que habían tenido una recidiva del VHC tras finalizar un tratamiento basado en sofosbuvir y simeprevir, con o sin ribavirina, o basado en sofosbuvir y ribavirina, con o sin interferón pegilado.

Para poder participar en estos ensayos, los pacientes debían tener infección crónica por el VHC; un ARN del VHC superior a 15 UI/mL (RESCUE) o superior a 10.000 UI/mL (ACTG 5348); genotipo 1 (ambos ensayos) o 4 (RESCUE); no tener el VIH (RESCUE) o tener el VIH controlado con o sin antirretrovirales (ACTG 5348). Los pacientes podían tener cirrosis compensada.

En el RESCUE, hubo dos cohortes de pacientes con genotipo 1 o 4: una para personas sin cirrosis (n=33) y otra para personas con cirrosis (n=49). En la cohorte de pacientes sin cirrosis, los participantes se distribuyeron de forma aleatoria para recibir sofosbuvir/ledipasvir o sofosbuvir/ledipasvir más ribavirina, en ambos casos durante 12 semanas. En la cohorte de pacientes con cirrosis, los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para tomar sofosbuvir/ledipasvir más ribavirina durante 12 semanas o sofosbuvir/ledipasvir durante 24 semanas.

En el estudio ACTG 5348, un total de 7 pacientes coinfectados fueron distribuidos para recibir sofosbuvir/ledipasvir más ribavirina durante 12 semanas o solo sofosbuvir/ledipasvir durante 24 semanas.

Entre los objetivos, además de evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad, el estudio quiso analizar la tasa de pacientes con fracaso a la pauta de tratamiento asignada y la emergencia de variantes de mutaciones de resistencia a sofosbuvir y a ledipasvir en el momento del  fracaso.

Los participantes de ambos estudios eran personas de mediana edad; en su mayoría hombres y blancos. El porcentaje de pacientes con cirrosis fue de un 60% en el ensayo RESCUE y de un 14% en el ACTG 5348. En el estudio RESCUE un 89% fueron pacientes con genotipo 1 y un 11%, genotipo 4. Los 7 pacientes del estudio ACTG 5348 tenían genotipo 1 siendo el 1a el subtipo mayoritario (71%). La media de carga viral del VHC fue de 6,2 log10 UI/mL en el RESCUE y de 6,6 log10 UI/mL en el ACTG 5348. Las combinaciones de tratamiento a las que habían fracasado los participantes previamente fueron simeprevir y sofosbuvir en un 37% de los pacientes del ensayo RESCUE; sofosbuvir y ribavirina, en un 22% de los participantes del RESCUE y en un 43% de los del ACTG 5348; y sofosbuvir, interferón pegilado y ribavirina, en un 41% de los pacientes del RESCUE y un 57%, de los del ACTG 5348.

Del ensayo ACTG 5348, solo se disponía de los resultados de respuesta virológica sostenida a la semana 4 tras finalización del tratamiento (RVS4). En ese punto de medición interino, los 7 pacientes coinfectados por el VHC y el VIH habían logrado la erradicación del VHC.

Los resultados del retratamiento con Harvoni®, con o sin ribavirina, muestran una tasa general de RVS12 de un 87% en el ensayo RESCUE. En la cohorte de pacientes sin cirrosis, la tasa fue de un 100% en el grupo de sofosbuvir/ledipasvir junto con ribavirina, durante 12 semanas, en comparación con un 81% en el grupo que tomó solo sofosbuvir/ledipasvir durante 12 semanas registrándose 3 recidivas. En el grupo de pacientes cirróticos, la tasa fue de un 92% en el grupo de sofosbuvir/ledipasvir junto con ribavirina durante 12 semanas –con un total de 2 recidivas registradas–, en comparación con un 76% en el grupo que tomó solo sofosbuvir/ledipasvir durante 12 semanas –registrándose 5 recidivas y 1 pérdida de seguimiento–.

El análisis de los datos en el ensayo RESCUE en función de la pauta previa a la que se había fracasado muestra cómo, en la cohorte de pacientes sin cirrosis, las tasas más elevadas de RVS12 se obtuvieron con el retratamiento basado en sofosbuvir/ledipasvir con ribavirina durante 12 semanas: los pacientes que habían tomado previamente simeprevir y sofosbuvir por un lado y sofosbuvir y ribavirina con o sin interferón pegilado por otro obtuvieron tasas de curación del 100% respectivamente tras el retratamiento. En el caso de la cohorte de pacientes con cirrosis, las tasas más elevadas de RVS12 –89% y 93%– se obtuvieron al retratar con sofosbuvir/ledipasvir durante 24 semanas a los pacientes que habían fracasado previamente a simeprevir y sofosbuvir por un lado y sofosbuvir y ribavirina con o sin interferón pegilado por otro.

Los resultados también muestran que la presencia de variantes de mutaciones de resistencia basales no afectó al resultado del retratamiento. A nivel basal, un 15% de los pacientes del ensayo RESCUE presentaba variantes asociadas a resistencia a los inhibidores de NS5A –clase a la que pertenece ledipasvir– y de estos, un 83% logró una respuesta virológica sostenida a la semana 12. A nivel basal, un 94% no presentaba variantes asociadas a resistencia a los inhibidores de NS5B –clase a la que pertenece sofosbuvir–, lo que muestra la alta barrera genética de este medicamento. Del 6% de pacientes que presentaban variantes asociadas a resistencia a los inhibidores de NS5B, un 100% logró RVS12 tras el retratamiento utilizando una pauta –Harvoni®– que incluía de nuevo sofosbuvir.

Tras el retratamiento, de los 10 pacientes que fracasaron, solo 2 tenían a nivel basal variantes asociadas a resistencia a los inhibidores de NS5A. La presencia de dichas variantes se detectó en los 8 pacientes restantes tras el fracaso virológico.

La combinación de Harvoni®, con o sin ribavirina, administrada durante 12 o 24 semanas se mostró segura y bien tolerada. Entre los efectos secundarios desarrollados por más de un 10% de los pacientes del ensayo RESCUE se incluyeron cefalea (28%), fatiga (23%), insomnio (15%), exantema cutáneo (12%) y náuseas (11%) registrándose, sobre todo, en los grupos de pacientes a los que se administró ribavirina. No se registró ninguna interrupción del tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios.

En conclusión, en pacientes con hepatitis C pretratados, con experiencia con sofosbuvir, pero naive a los inhibidores de NS5A, el uso de sofosbuvir/ledipasvir es una opción de retratamiento eficaz, segura y tolerable. Las tasas más elevadas de respuesta en el retratamiento se observan con el uso de 12 semanas de sofosbuvir/ledipasvir junto con ribavirina en pacientes sin cirrosis y con el uso de 24 semanas de sofosbuvir/ledipasvir en pacientes cirróticos.

La presencia de variantes asociadas a resistencia a los inhibidores de NS5A no parece tener un impacto sobre la respuesta al tratamiento. Además, la mayoría de fracasos virológicos tras el retratamiento con Harvoni® se produjeron en el ensayo RESCUE en pacientes sin variantes asociadas a resistencia a los inhibidores de NS5A a nivel basal.

Tomados en su conjunto, los datos de ambos ensayos confirman las recomendaciones de retratamiento de la hepatitis C de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado.

Fuente: Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Tam E, Brown RS, Satapath S, et al. Efficacy and Safety of Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF), with or without Ribavirin (RBV), for Treatment of HCV-mono and HIV/HCV Co-infected Patients Who Have Failed Prior Treatment with Non-NS5A, SOF-based Therapies. International Liver Congress, Amsterdam, abstract THU-265.

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