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CROI 2009: Efavirenz podría causar una acumulación de lípidos en el hígado

El fármaco parece incrementar la captación de lípidos extracelulares a nivel hepático

Los cambios lipídicos que pueden experimentar las personas con VIH en tratamiento antirretroviral, como la lipodistrofia o la alteración de los perfiles de lípidos sanguíneos, tienen un origen poco claro, sin que las múltiples investigaciones que se han realizado al respecto hayan podido discernir con claridad el papel en estos procesos atribuible a la propia infección por VIH, a los fármacos antirretrovirales específicos o, quizá, a una combinación de factores conocidos y desconocidos.

Las familias de fármacos más típicamente relacionadas con la lipodistrofia han sido los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido -de manera especial, estavudina (d4T, Zerit®), zidovudina (AZT, Retrovir®) y didanosina (ddI, Videx®)- o los inhibidores de la proteasa (IP). Sin embargo, en los últimos años, los resultados de varios estudios han mostrado que los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) podrían también estar implicados en el desarrollo de anomalías lipídicas (véase La Noticia del Día 27/02/07). Un estudio presentado en la pasada XVI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada este año entre el 8 y el 11 de febrero en Montreal (Canadá), parece que apunta hacia el mismo sentido.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Valencia (España) examinó algunos mecanismos moleculares que podrían estar implicados en las alteraciones del metabolismo lipídico asociadas al ITINN efavirenz [Sustiva®, también en Atripla®], y asimismo el papel de la proteína cinasa activada por AMP (AMPk, en sus siglas en inglés), conocida como el “interruptor general” de la regulación bioenergética celular.

El estudio se llevó a cabo con líneas celulares Hep3B (de origen hepático) sanas teñidas mediante una sonda fluorescente tras 24 horas de exposición a tres concentraciones de efavirenz (de 10, 25 ó 50 µM). Para caracterizar la naturaleza de los lípidos acumulados, las células fueron tratadas durante 4 horas con efavirenz (10 y 25µM) y el contenido lipídico intracelular fue determinado mediante resonancia magnética nuclear (RMN). Además, la expresión de los transportadores de ácidos grasos CD36 y FATP se analizó mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, en sus siglas en inglés). En algunos de los experimentos se pretrató a las células durante 30 minutos con un inhibidor de la AMPk conocido como compuesto C.

Efavirenz indujo la acumulación de lípidos neutros en células hepáticas tras 24 horas de incubación (124-147 µM con efavirenz y 106 µM en células control no expuestas a este fármaco). En los experimentos con RMN, los efectos de efavirenz fueron significativos después de 4 horas de incubación.

El perfil de los lípidos acumulados sugirió que éstos no se originaron en las membranas celulares. Los cambios lipídicos asociados a efavirenz no se observaron cuando se eliminaron los ácidos grasos del medio de cultivo, lo que demostró que los cambios fueron debidos a la captación de lípidos del entorno extracelular. Tampoco se evidenció acumulación lipídica en los casos en que se inhibió la actividad de la AMPk mediante el compuesto C, lo que apunta a un importante papel de la proteína cinasa activada por AMP en la acumulación de lípidos. El papel de la AMPk también se comprobó al observar incrementos del ARNm de CD36 y FATP, ya que la expresión de estos transportadores está mediada por dicha proteína.

De este modo, los resultados del estudio ponen de manifiesto que efavirenz induce la captación de lípidos extracelulares y su acumulación en las células hepáticas. Tratamientos prolongados con este fármaco podrían conllevar esteatosis hepática (también conocida como hígado graso), e incluso, debido al importante papel del hígado en la regulación lipídica, estar implicados en algunas de las alteraciones características de la lipodistrofia. No obstante, dado que se trata de un ensayo realizado in vitro, los hallazgos observados deberán confirmarse en estudios in vivo, pues los resultados no son siempre extrapolables entre ambos modelos.

Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia.
Referencia: Blas-García A, Ballesteros D, Monleón D, et al. Efavirenz Causes Accumulation of Intracellular Lipids in Hepatic Cells. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 718.

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