Especial IAS 2007: Optimizar la terapia antirretroviral

Juanse Hernández, desde Sydney, Australia.
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Maraviroc se muestra menos eficaz que Combivir para conseguir la indetectabilidad viral en personas naive

Foto: Sesión Especial IAS 2007Esta tarde se clausura la IV Conferencia de la IAS y como es habitual en este tipo de eventos el último día se dedica a las sesiones denominadas “late breaker”, presentaciones de última hora que son aceptadas por la organización del congreso por su interés científico.

A continuación os informamos de algunos de los estudios más destacados que han sido presentados esta mañana en Sydney en los late breaker del itinerario B de la conferencia, el dedicado a la investigación clínica, tratamiento y cuidado del VIH.

¿Truvada o Kivexa?

Truvada® y Kivexa® son dos coformulaciones de medicamentos antirretrovirales en un solo comprimido. Ambos compuestos incluyen fármacos de la familia de los análogos de nucleósido: tenofovir y emtricitabina en Truvada® y abacavir y lamivudina (3TC) en Kivexa®; los dos fármacos se toman una sola vez al día y poseen un medicamento de la combinación activo contra el virus de la hepatitis B (lamivudina en Kivexa® y emtricitabina en Truvada®), lo que los convierte en una opción a tener en cuenta para tratar a personas con VIH coinfectadas con VHB. Estas coformulaciones se han convertido en el régimen de base de preferencia de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), especialmente porque su cómoda pauta facilita la adhesión en aquellas personas que inician tratamiento antirretroviral por primera vez.

Estudios anteriores, que compararon ambos medicamentos de forma individual con Combivir® (AZT/3TC) –otra coformulación de análogos de nucleósido–, han mostrado un perfil más favorable de Kivexa® y la superioridad de Truvada® respecto a Combivir®. Sin embargo, hasta la fecha no se había realizado una comparación frente a frente entre estas dos coformulaciones.

En la mañana del miércoles, en una de las sesiones late breaker, el Dr. Gatell, del Hospital Clínic de Barcelona (España), ha presentado los resultados del estudio BICOMBO, un ensayo que compara la eficacia y seguridad de Truvada® frente a Kivexa® en personas con VIH con supresión virológica.

Se trata de un ensayo abierto en el que a 333 personas con cargas virales inferiores a las 200 copias/ml durante un periodo igual o superior a 6 meses y que tomaban un régimen que contenía 3TC se las distribuía aleatoriamente a cambiar sus ITIN a Truvada® (n=166) o a Kivexa® (n=167). El criterio de valoración principal fue la proporción de personas con fracaso de tratamiento por cualquier motivo a la semana 48 (análisis de intención de tratamiento, cambio = fracaso). Entre los criterios de valoración secundarios se incluyeron la proporción de personas con fracaso virológico (≥ 200 copias/mL de carga viral) en o con anterioridad a la semana 48 y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y hasta el fracaso virológico.

Las características basales de los dos grupos fueron similares en términos de edad, sexo, vía de transmisión del VIH, recuento de CD4 (aproximadamente 520 células/mm3 en cada grupo), enzimas hepáticas, perfil lipídico en ayunas, creatinina e índice de filtrado glomerular (estos dos últimos, indicadores de la función renal).

El fracaso del tratamiento se produjo en un 13,3% (22 de 166) de las personas en el grupo de Truvada® y en 19,2% (32 de 167) en el grupo de Kivexa® (diferencia de 5,9%; IC 95%: -2,1, 14%). En el grupo de Truvada® no se dio ningún fracaso virológico (0%), mientras que en el brazo de Kivexa® se produjeron 4 (2,4%) entre los meses 4 y 8 del estudio (diferencia de 2,4%; IC 95%: 0,05, 6%). Las 4 personas con fracaso virológico estaban recibiendo Kivexa® más efavirenz o nevirapina.

El incremento en el recuento de células CD4 fue mayor en el brazo de Kivexa® (+44 células/mm3) que en el de Truvada® (-2,7 células/mm3) durante las 48 semanas (p=0,032).

Efectos secundarios que condujesen a la interrupción del medicamento se dieron en un 5,4% de las personas (n=9) en el brazo de Truvada® y en un 10,2% de los pacientes (n=17) en el grupo de Kivexa® (p=0,004), de los cuales en 9 fue como consecuencia de la sospecha de hipersensibilidad a abacavir.

En el brazo de Truvada® los cambios medios en los niveles en ayunas de triglicéridos, colesterol total y colesterol LDL (o colesterol ‘malo’) fueron mejores (p<0,001) y los niveles de colesterol HDL (o colesterol ‘bueno’) fueron peores (p<0,001) respecto a Kivexa®. Los cambios en la creatinina y en el índice de filtrado glomerular fueron pequeños y casi idénticos en ambos brazos. Por otro lado, los cambios en la grasa total y en la de las extremidades (+164mg en Truvada® frente a +132mg en Kivexa®, p=NS) y en la densidad mineral ósea fueron también similares en ambos brazos.

En sus conclusiones, el Dr. Gatell afirma que en personas que cambiaron su régimen de base de nucleósidos a Truvada® o Kivexa®, el brazo de Kivexa® no alcanzó el criterio de valoración de no inferioridad frente a Truvada® en términos de eficacia de tratamiento. La diferencia se debió principalmente a las interrupciones de Kivexa® como consecuencia de las sospechas de hipersensibilidad a abacavir. En términos de eficacia virológica, Kivexa® alcanzó los criterios de no inferioridad en comparación con Truvada®. No obstante, Gatell puntualiza que hubo más fracasos con Kivexa® que con Truvada® (2,4% frente a 0%).

¿Maraviroc o efavirenz?

El inhibidor del correceptor CCR5 maraviroc (MVC, Celsentri®), aunque fue desarrollado inicialmente para personas con VIH multirresistente, tiene visos de ser un tratamiento prometedor para personas con VIH sin experiencia en tratamientos. Como terapia de primera línea, MVC tiene el inconveniente de requerir una dosificación de dos veces al día y la realización previa y necesaria de un test para conocer el tropismo del virus y, en caso de ser CCR5, poder beneficiarse del fármaco. El test de tropismo (Trofile®), que lo lleva a cabo un solo laboratorio en el mundo (Monogram), es caro, poco preciso y requiere un período de 6 y 8 semanas para conocer los resultados (véase La Noticia del Día 19/03/07). La comparación con un fármaco ampliamente usado en primera línea podría arrojar más luz sobre si maraviroc podría ser un buen candidato para personas naive a los tratamientos.

Éste es precisamente el objetivo del estudio MERIT en que se compara la seguridad y eficacia de MVC con efavirenz (EFV), ambos administrados con Combivir® en personas con VIH sin experiencia en tratamientos. Los resultados a 48 semanas han sido presentados por el Dr. Michael Saag, de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE UU).

Los participantes que cumplían los requisitos de tener virus con tropismo CCR5, carga viral superior o igual a 2.000 copias/mL y no presentar resistencia a EFV, AZT o 3TC, fueron distribuidos aleatoriamente o a MVC (300mg una vez o dos al día) o a EFV (600mg una vez al día). El criterio de valoración principal fue el porcentaje de personas con <400 y <50 copias/mL de carga viral a la semana 48 y se analizó la no inferioridad de MVC frente a EFV. El brazo de MVC de dosificación de una vez al día se interrumpió en enero de 2006.

Se incluyó en el análisis a un total de 721 personas (29% mujeres). Los recuentos medianos a nivel basal (241 células/mm3 y 254 células/mm3) y la media de carga viral (4,9 y 4,9 log10 copias/mL) fueron similares en los brazos de MVC (dos veces al día) y EFV, respectivamente.

Más personas interrumpieron el tratamiento por falta de eficacia en el brazo de MVC que en el de EFV (11,9% frente a 4,2%), mientras que pocos pacientes interrumpieron MVC como consecuencia de los efectos secundarios (4,2% frente a 13,6%). A la semana 48, un 73,1% de las personas en el brazo de EFV + CBV había reducido la carga viral a <400 copias/ml  en comparación con un 70,6% en el grupo de MVC + CBV. La indetectabilidad viral (<50 copias/mL) a la semana 48 semana fue alcanzada por un 69,3% en el grupo de EFV y por un 65,3% en el de MVC.

Los cambios medios en el recuento de células CD4 desde el nivel basal fueron de 144 células/mm3 en el grupo de EFV + CBV y de 170 células/mm3 en el de MVC + CBV.

Más personas en el grupo de EFV que en el de MVC informaron de efectos secundarios de grado 3/4. En el grupo de MVC se produjeron menos cánceres (10 frente a 16). La incidencia de anomalías de grado 3/4 en las transaminasas fueron similares en los dos grupos y los incrementos medianos de los niveles de lípidos desde el nivel basal fueron mayores en el brazo de EFV.

En sus conclusiones, el Dr. Saag afirma que, sobre la base de los análisis estadísticos planificados con anterioridad (un margen de no inferioridad de -10%), MVC fue no inferior a EFV según el criterio de valoración de <400 copias/mL (70,6% frente a 73,1%); sin embargo, MVC no alcanzó la no inferioridad frente a EFV según el criterio de valoración de <50 copias/mL (65,3% frente a 69,3%: -4,2% [-10,9%])

Un nuevo no análogo en la cartera: UK-453,061

UK-453,061 es un nuevo no análogo de nucleósido (ITINN) con potente actividad anti-VIH que muestra in vitro una actividad equilibrada contra virus de tipo salvaje y virus con mutaciones a los ITINN clínicamente significativas. Los estudios en voluntarios sin VIH mostraron que este compuesto es seguro y bien tolerado en estudios de una sola dosis o de múltiples dosis. Estudios de monoterapia de corta duración se han llevado a cabo en personas con VIH para evaluar el efecto sobre la carga viral y la relación entre la reducción de la carga viral y los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos, y la seguridad y tolerabilidad de UK-453,061.

El estudio A5271010 incluyó a 48 personas naive a los tratamientos o que no hubieran estado tomando tratamiento durante un período igual o superior a 8 semanas en el momento de la entrada al ensayo. Los participantes, que debían tener recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3 y >5.000 copias/mL de carga viral, recibieron UK-453,061 o placebo durante 7 días. El seguimiento se prolongó hasta el día 40. Para evaluar regímenes de dosificación de una vez al día frente a dos veces al día, se eligieron las dosis de 10, 30, 100 y 500mg para dos veces al día y 100, 500 y 750mg para una vez al día.

Se llevaron a cabo evaluaciones de carga viral, concentración plasmática de UK-453,061 y seguridad clínica, entre los que se incluyeron test de seguridad de laboratorio.

UK-453,061 fue bien tolerado y las concentraciones en plasma fueron similares a las observadas en voluntarios sin VIH. Para las dosis 10, 30, 100 y 500mg dos veces al día, se observaron las siguientes reducciones medias de la carga viral nadir (día 8): 0,3/0,4, 0,8/1,0, 1,3/1,6 y 1,6/1,9 log10, respectivamente. Las dosis de una vez al día de 100, 500 y 750mg resultaron en reducciones medias de la carga viral nadir de 0,9/1,1, 1,7/1,7 y 1,8/2,0 log10, respectivamente.

En las conclusiones, los autores señalan que UK-453,061 fue seguro y bien tolerado en todas las dosis examinadas en esta población de pacientes. Las dosis superiores o iguales a 200mg al día resultaron en reducciones de carga viral similares, con un descenso medio desde el nadir basal de ARN de VIH de 1,6 log10. Las dosis de 500mg dos veces al día y 750mg una vez al día consiguieron descensos medio desde el nadir basal de ARN de VIH de 1,9 y 2,0 log10, respectivamente. Estos resultados garantizan que se continúen evaluando las dosis de una vez y dos veces al día de UK-453,061.

Fuente: Elaboración propia.
Referencias:
Saag, M. et alii, “A multicenter, randomized, double-blind, comparative trial of a novel CCR5 antagonist, maraviroc versus efavirenz, both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV]/lamivudine [3TC]), for the treatment of antiretroviral naive subjects infected with R5 HIV-1: week 48 results of the MERIT study”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, WESS104.

Gatell, JM et alii, “Switching the NRTI´s component to Kivexa® vs. Truvada® met non-inferiority criteria for virological efficacy but not for treatment efficacy. The difference was mainly driven by Kivexa® interruptions due to suspected abacavir hypersensitivy”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, WESS102.

Fätkenheuer G. et alii, “Short-term monotherapy with UK-453,061, a novel NNRTI, reduces viral load in HIV infected patients”, The difference was mainly driven by Kivexa® interruptions due to suspected abacavir hypersensitivy”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, WESS202.

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