Si finalmente llega al mercado alguno de sus integrantes sería posible combinar fármacos de distintas familias, una estrategia que ha sido exitosa en el campo del VIH y de la hepatitis C
Un estudio presentado en el Congreso Internacional del Hígado (EASL 2019), celebrado recientemente en Viena (Austria), ha evidenciado que ABI-H0731, un fármaco en investigación contra la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) perteneciente a una nueva familia -los inhibidores de la proteína del núcleo- conllevaría, en combinación con alguno de los fármacos disponibles actualmente (análogos de nucleósido o nucleótido), mayores reducciones de la carga viral y del material genético residual que con alguno de dichos fármacos en solitario. Otras presentaciones de dicho congreso han versado sobre ABI-H2158 y ABI-H3733, otros dos inhibidores de la proteína del núcleo en investigación -más potentes, de segunda generación- que serán los que finalmente seguirán siendo investigados.
Los análogos de nucleósido o nucleótido activos frente al VHB disponibles actualmente, como por ejemplo tenofovir disoproxil fumarato (especialidad farmacéutica genérica [EFG], Viread®), tenofovir alafenamida (Vemlidy®) o entecavir (EFG, Baraclude®) pueden detener la replicación del VHB en personas con infección crónica, pero no suelen eliminar completamente el virus del organismo ni previenen la formación de ADNccc, por lo que raramente logran curar la infección.
ABI-H0731 modifica la actividad de la proteína del núcleo del VHB, interfiriendo en múltiples pasos del ciclo vital del VHB, incluida la formación de ADNccc.
En el encuentro se presentaron los datos interinos de dos estudios de fase IIa con ABI-H0731 en personas con infección crónica por VHB y fibrosis hepática moderada o ausente (estadios F0-F2 según la escala Metavir).
El estudio 201 incluyó a 47 personas con antígeno ‘e’ del VHB (HBeAg, en sus siglas en inglés, indicador, generalmente, de infección en replicación activa) positivo y 26 con HBeAg negativo que tomaban análogos de nucleósido (principalmente tenofovir). Todas ellas presentaban supresión del ADN del VHB. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a seguir con su tratamiento o añadir a este ABI-H0731.
El estudio 202, por su parte, incluyó a 25 personas sin experiencia en tratamientos con HBeAg positivo y carga viral del VHB no suprimida. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir entecavir en monoterapia o entecavir junto a ABI-0731. Tras 24 semanas de estudio se ofreció a todos los participantes a seguir en un estudio abierto de extensión (estudio 211).
En ambos estudios, el tratamiento combinado conllevó descensos más rápidos y pronunciados en la carga viral, que comenzaron a partir de la semana 2.
En el estudio 201, las personas que añadieron ABI-H0731 a su tratamiento experimentaron un descenso de los niveles de ARN del VHB de 2,34log UI/mL a las 12 semanas, mientras que dicho descenso fue de 0,05log UI/mL en el grupo con placebo . Entre los pocos participantes que habían llegado a la semana 24 -se presentaban datos interinos- los descensos de los niveles de ARN a las 24 semanas fueron de 2,20log UI/mL y 0,15log UI/mL, respectivamente.
En el estudio 202 el ADN del VHB disminuyó 4,54log UI/mL a la semana 12 y 5,94log UI/mL a la semana 24 en el grupo con terapia combinada. En el grupo con monoterapia las disminuciones fueron de 3,29log UI/mL y 3,99log UI/mL, respectivamente . En cuanto a los niveles de ARN del VHB, estos disminuyeron 2,27log UI/mL a la semana 12 y 2,54log UI/mL a la semana 24 en el grupo con terapia combinada. En el grupo con monoterapia las disminuciones fueron de 0,44log UI/mL y 0,61log UI/mL, respectivamente.
En el estudio 201, en los participantes que habían llegado a la semana 24 en el momento de la presentación, tests ultrasensibles detectaron ADN viral residual entre quienes tomaban monoterapia y no lo detectaron entre quienes tomaban terapia combinada con análogos de nucleósido o nucleótido y ABI-H0731 .
La eliminación de los niveles de ADN circulante hasta el punto de hacerlos indetectables a tests ultrasensibles es probablemente un paso esencial para prevenir la formación de nuevo ADNccc (ADN circular cerrado covalentemente), material genético que se aloja en el núcleo de los hepatocitos y es uno de los responsables de la persistencia del virus en algunas personas, ya que puede mantenerse durmiente y constituir un reservorio del VHB capaz de eludir la acción del sistema inmunitario y la del tratamiento estándar actual, formado por análogos de nucleósido o nucleótido. Ello podría favorecer la curación de la infección, aunque deberá ser verificado en futuros estudios .
Los tratamientos fueron seguros y bien tolerados, sin efectos adversos graves o interrupciones del tratamiento por efectos adversos .
A pesar de estos prometedores resultados, ABI-H0731 no va a seguir siendo desarrollado por el momento y se va a optar por continuar investigando ABI-H2158 y ABI-H3733, dos inhibidores de la proteína del núcleo de segunda generación (más potentes que ABI-H0731) de los que se presentaron -concretamente de ABI-H2158- los primeros resultados de fase I en el encuentro, que mostraron un buen perfil farmacocinético y de seguridad.
Fuente: Infohep / Elaboración propia ( gTt).
Referencias: X Ma et al (Lalezari J presenting). Interim safety and efficacy results of the ABI-H0731 phase 2a program exploring the combination of ABI-H0731 with nuc therapy in treatment-naive and treatment-suppressed chronic hepatitis B patients. The International Liver Congress, Vienna, abstract LB-06, 2019. Journal of Hepatology 70:e130, 2019.
Gane E et al. Phase 1a Study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of ABI-H2158, a novel second-generation HBV core inhibitor, in healthy volunteers . The International Liver Congress, Vienna, abstract LBP-12, 2019. Journal of Hepatology 70:e146, 2019.
