Resultados desalentadores de un ensayo que comparó maraviroc con tenofovir/emtricitabina administrados ambos junto con darunavir/ritonavir
Un régimen antirretroviral de una sola toma diaria que combina maraviroc (Celsentri®) con darunavir/ritonavir (Prezista®/Norvir®) se ha mostrado inferior al compararlo con una pauta que incluía tenofovir/emtricitabina (Truvada®) y darunavir/ritonavir en un ensayo clínico en el que han participado 800 pacientes con VIH. La diferencia observada entre los dos regímenes comparados se debe a la falta de eficacia de la pauta que incluyó maraviroc. Los resultados fueron presentados durante la tercera jornada de la XX Conferencia Internacional del Sida, que se está celebrando en Melbourne (Australia).
Las guías terapéuticas utilizadas en la práctica clínica habitual no recomiendan en el tratamiento de inicio una terapia antirretroviral que prescinda del uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/ITINt). Este hecho se debe a que, hasta la fecha, no existían combinaciones de familias de fármacos capaces de igualar en eficacia y/o tolerabilidad a las que incluían dichos ITIN/ITINT/t. Sin embargo, la llegada hace ya unos años de nuevas familias de fármacos como los inhibidores de la integrasa o los antagonistas del correceptor CCR5 -de los que el único fármaco disponible hasta la fecha es maraviroc (Celsentri®)- podría permitir nuevas combinaciones que obviaran el empleo de ITIN/ITINt, especialmente útiles en personas con experiencia en tratamientos y virus con elevada resistencia a esta familia de fármacos, o en aquellas que no pueden tolerar la toxicidad asociada a los medicamentos de esta clase.
Varios ensayos clínicos han evaluado, en diferentes poblaciones de pacientes con VIH, la eficacia y seguridad de varias combinaciones sin ITIN/ITINt, en algunos casos con éxito relativo como por ejemplo la pauta compuesta por raltegravir y darunavir/ritonavir (Isentress® y Prezista®/Norvir®) [véase La Noticia del Día 26/03/14]; otros han centrado su atención en la combinación raltegravir y atazanavir [Reyataz®] (sin potenciar por ritonavir), aunque con resultados contradictorios (véase La Noticia del Día 22/06/12); y otros evaluarán próximamente novedosas combinaciones sin nucleósidos/nucleótidos, como por ejemplo el régimen compuesto por dolutegravir y rilpivirina (Tivicay® y Edurant®), coformulados en un comprimido a dosis fijas (véase La Noticia del Día 16/06/14).
Los investigadores del estudio MODERN –un ensayo clínico de fase 3, de distribución aleatoria y doble ciego– quisieron evaluar el potencial de un régimen, de una sola toma diaria, que combinaba maraviroc y darunavir/ritonavir –en comparación con tenofovir/emtricitabina y darunavir/ritonavir– en pacientes con VIH sin experiencia previa en tratamientos antirretrovirales, con una carga viral superior a 1.000 copias/mL y sin mutaciones de resistencia documentada a los fármacos incluidos en el estudio.
El virus de los participantes era necesario que tuviera tropismo CCR5, uno de los correceptores que utiliza el VIH para entrar en la célula huésped. Para comprobar que maraviroc puede resultar eficaz en una persona en concreto, es preciso someterse a una prueba de tropismo, que determinará si el virus de dicho paciente utiliza o no el correceptor CCR5 para infectar la célula. Si lo hace, entonces significa que este fármaco tiene un beneficio potencial.
En este estudio, los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria en dos grupos en función de la prueba de tropismo utilizada: genotípica o fenotípica. A continuación, aquellos con tropismo CCR5 de cada grupo fueron distribuidos de nuevo de forma aleatoria para recibir 150 mg de maraviroc una vez al día o 200/300 mg diarios de tenofovir/emtricitabina administrados en ambos casos junto con 800/100 mg de darunavir/ritonavir. La dosis comercializada de maraviroc es de 150 mg, dos veces al día, con inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir (IP/r) excepto con tipranavir (Aptivus®); con todo, estudios farmacocinéticos sugieren que la dosificación de una vez al día es posible con ciertos IP/r.
El criterio principal de valoración del estudio fue la proporción de pacientes con carga viral indetectable (<50 copias/mL) a la semana 48 según el análisis snapshot o de “foto fija” utilizado por la FDA (Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU, en sus siglas en inglés), y que básicamente muestra el porcentaje de personas que responden al tratamiento considerando solo las cargas virales en una visita concreta.
En el estudio, participaron 195 centros de 22 países distintos entre los que figuró España. De los 797 participantes que iniciaron el tratamiento, 398 tomaron maraviroc y 401, tenofovir/emtricitabina. Los pacientes, a nivel basal, tuvieron una mediana de edad de 37 y 35 años en los grupos de maraviroc y tenofovir/emtricitabina, respectivamente. En el ensayo, participaron mayoritariamente varones (90,9 y 91,5%, respectivamente) blancos (81,3 y 81,3%, respectivamente). El recuento mediano de CD4 previo al inicio del tratamiento fue de 352 células/mm3 en el grupo de maraviroc y de 345 células/mm3, en el de tenofovir/emtricitabina. Por lo que respecta a la carga viral, se observó en ambos grupos un promedio de aproximadamente 26.000 copias/mL y alrededor de un 20% de los participantes de cada grupo tuvieron una carga viral superior a las 100.000 copias/mL antes de empezar el tratamiento.
Los resultados muestran que, tras 48 semanas de tratamiento, un 77,3% de los pacientes que recibieron maraviroc y un 86,8% de los participantes que tomaron tenofovir/emtricitabina alcanzaron la indetectabilidad viral. La diferencia ajustada (-9,5%; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: -14,8% – -4,2% ) no alcanzó el margen de no inferioridad de -10,0% preestablecido, lo que significa que la pauta maraviroc/darunavir/ritonavir se mostró inferior al régimen compuesto por tenofovir/emtricitabina/darunavir/ritonavir.
Los resultados estratificados por cargas virales basales (<100.000 frente a >100.000 copias/mL) mostraron también diferencias entre ambos regímenes de tratamiento. En el caso de las personas que iniciaron con cargas virales por debajo de las 100.000 copias/mL, un 80,3% de los que recibieron maraviroc y un 88,7% de los que tomaron tenofovir/emtricitabina consiguieron la indetectabilidad viral a la semana 48. La diferencia fue todavía mayor entre las dos pautas en los pacientes con cargas virales basales superiores a 100.000 copias/mL: las tasas de indetectabilidad viral fueron de un 65,4% y de un 79,5%, respectivamente.
La proporción de personas que lograron carga viral indetectable a la semana 48 no difirió de forma significativa de acuerdo con el tipo de ensayo de tropismo utilizado en la distribución aleatoria. Asimismo, los aumentos de células CD4 se mostraron similares en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente 195 células/mm3).
Los participantes que recibieron maraviroc tuvieron más probabilidades que los que tomaron tenofovir/emtricitabina de interrumpir el tratamiento como consecuencia de la falta de eficacia (8,3 y 2,0%, re
spectivamente) y de experimentar un fracaso del tratamiento según la definición del protocolo del ensayo (10,1 y 3,2%, respectivamente). En el momento del fracaso del tratamiento, la mayoría de pacientes que cumplían la definición de fracaso tuvieron una carga viral superior a 400 copias/mL (68 y 77%, respectivamente). Ningún paciente que experimentó un fracaso de tratamiento desarrolló mutaciones virales de resistencia a los fármacos del estudio.
Por lo que respecta a la tolerabilidad, las interrupciones del tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios no difirieron de manera sustancial entre ambos grupos de tratamiento (4,8 y 4,5%, respectivamente). Tampoco se observaron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en cuanto al desarrollo de eventos o enfermedades definidoras de sida, ni por lo que respecta a la aparición de efectos adversos o anomalías de laboratorio de grado 3 o 4.
Como consecuencia de la inferioridad observada en este ensayo, en términos de eficacia, del régimen que incluyó maraviroc frente a la pauta con tenofovir/emtricitabina, el Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad (DSMB, en sus siglas en inglés), un panel independiente de expertos que analiza los resultados de manera preliminar, recomendó interrumpir el ensayo antes de tiempo.
Aunque los resultados de este ensayo clínico son desalentadores por lo que respecta al tratamiento de inicio, el régimen formado por maraviroc y un inhibidor de la proteasa potenciado por ritonavir todavía podría tener una oportunidad en aquellos pacientes con VIH que ya están tomando una terapia triple estándar, tienen carga viral indetectable y desean cambiar a un régimen sin nucleósidos/nucleótidos. De hecho, esta es la hipótesis que está evaluando en la actualidad el ensayo clínico MARCH en la que maraviroc pasaría a sustituir a la pareja de análogos de nucleósido/nucleótido en pacientes que han logrado carga viral indetectable tomando un régimen basado en un inhibidor de la proteasa potenciado por ritonavir.
Fuente: NATAP / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Stellbrink HJ, Pulik P, Szlavik J, et al. Maraviroc (MVC) dosed once daily with darunavir/ritonavir (DRV/r) in a 2 drug-regimen compared to emtricitabine/tenofovir (TDF/FTC) witth DRV/r; 48-week results from MODERN (Study A4001095). AIDS 2014. 20th International AIDS Conference. July 20-25, 2014. Melbourne. Abstract TUAB0101.
