Las nuevas moléculas afectan al ensamblaje y a la liberación del contenido de la cápside del VIH
A pesar de la sólida eficacia de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) disponible hoy en día, continúan apareciendo nuevas cepas de virus multirresitentes capaces de replicarse en el organismo de personas que toman combinaciones de fármacos de múltiples familias. Este hecho, unido a perfiles de toxicidad que impiden el uso de determinadas familias de medicamentos en algunas personas, pone de manifiesto cuán necesario es el desarrollo de nuevas familias de antirretrovirales.
En esta línea, investigadores del Reino Unido y EE UU han desarrollado una serie de compuestos -todavía en fase preclínica- con actividad sobre la cápside del VIH por medio de un novedoso mecanismo de acción.
Los nuevos compuestos han exhibido una potente actividad in vitro en cepas del VIH-1 y del VIH-2, inhibiendo las fases iniciales y las tardías de la replicación viral, y afectando tanto al ensamblaje -de forma diferente a la observada en otros fármacos en investigación que actúan en fases tardías de la replicación del VIH (bevirimat)- como a la liberación del contenido de la cápside del virus.
Respecto al desarrollo de resistencias, pudo apreciarse que cambios en aminoácidos del dominio N-terminal de la cápside confieren resistencia a esta nueva clase de compuestos, por lo que sería importante establecer si se trata de compuestos de barrera genética baja, lo que limitaría su utilidad. En los estudios preliminares de resistencia realizados, parece ser que sería necesaria más de una mutación en el dominio N-terminal para adquirir resistencia, lo que podría ser una buena noticia en relación con el perfil de resistencias de la nueva familia de fármacos.
El análisis del mecanismo de acción por medio del uso de estructuras cristalizadas tanto de la cápside del virus como de las nuevas moléculas en estudio sugiere una actividad de amplio espectro de estas, ya que actúan sobre estructuras que se han mantenido en las diferentes cepas del VIH a lo largo de su evolución. De hecho, en un análisis llevado a cabo con dos de los nuevos compuestos, se observó de qué modo mantenían su actividad en seis cepas diferentes, tanto con tropismo CCR5 como con tropismo CXCR4.
La nueva serie de compuestos se ha desarrollado a partir del descubrimiento de la actividad anti-VIH de PF-1385801, compuesto a partir del cual se generaron una serie de análogos con actividades antivirales cada vez mayores.
La nueva serie de compuestos puede acabar constituyendo una nueva familia de antirretrovirales, pero cabe recordar que, de momento, estamos hablando de fases preclínicas –in vitro, dado que ni siquiera se han realizado todavía pruebas con modelos animales- y el camino de un nuevo fármaco hasta su aprobación suele ser muy dificultoso. De todos modos, la nueva línea de investigación permitirá conocer nuevas posibles dianas terapéuticas, además de profundizar en los mecanismos de acción del VIH, lo que siempre debe considerarse una buena noticia.
Fuente: NATAP.
Referencia: Blair WS, Pickford C, Irving SL, Brown DG, Anderson M, et al. 2010 HIV Capsid is a Tractable Target for Small Molecule Therapeutic Intervention. PLoS Pathog 6(12): e1001220. doi:10.1371/journal.ppat.1001220.
