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CROI 2018: Se presentan resultados de MK-8591, un potente fármaco en desarrollo para tratar y prevenir el VIH

El fármaco actuaría sobre dos pasos de la replicación del VIH y permitiría una dosificación semanal

MK-8591 (también conocido como EFdA) es un potente antirretroviral en desarrollo de acción prolongada. Se trataría del primer integrante de una nueva familia, los inhibidores de la translocación de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITTIN). Su particular mecanismo de acción le permite actuar sobre dos fases de la actividad de la transcriptasa inversa: la translocación del primer (que conlleva una finalización inmediata de la cadena de transcripción) y la finalización retardada de la cadena de transcripción. Además, el hecho de que no se degrade fácilmente permitiría su administración semanal por vía oral, al contrario de lo que sucede a los otros antirretrovirales de administración no diaria actualmente en investigación, que precisan de una administración inyectable.

Dos presentaciones realizadas en la 25 Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2018), celebrada recientemente en Boston (EE UU), repasaron los resultados de ambos estudios realizados con el fármaco, que abren la puerta tanto a su uso como antirretroviral de acción prolongada de administración semanal por vía oral como a su uso como profilaxis preexposición.

En estudios previos se observó que una única dosis de MK-8591 de 0,5mg produjo descensos de 1log de la carga viral y que una dosis semanal de 4,3mg como profilaxis preexposición (PrEP, en sus siglas en inglés) logró proteger a macacos de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana símica (VIHS), un virus híbrido simio-humano. En dicho estudio no se observaron infecciones tras 14 dosis semanales de fármaco y 12 exposiciones rectales de los macacos al virus. Ello llevó al diseño del primero de los estudios presentados en la presente edición de la CROI, en el cual, dada la alta eficacia preventiva observada, se redujo la dosis semanal hasta los 1,3 mg/Kg (un tercio de la dosis anterior).

Un total de 8 macacos fueron incluidos en el estudio y recibieron dosis semanales (hasta un total de 6) de MK-8591. Cada uno de ellos fue sometido a un total de 4 exposiciones rectales al VIH y ninguno se infectó .

El experimento se repitió reduciendo la dosis hasta los 0,43 mg/Kg y tampoco se infectó ningún macaco y se volvió a repetir usando una dosis aún inferior (de 0,1 mg/Kg) . En este último caso se infectaron 2 de los 8 macacos (uno tras tres exposiciones al virus y otro tras 4). Ello indicaría que incluso en la última dosis probada la eficacia preventiva de MK-8591 como PrEP sería del 86% . En un último experimento con dosis aún más baja (de 0,025 mg/Kg) se infectaron 4 de los 6 macacos.

Dado que MK-8591 se acumula de forma más eficiente en tejidos de humanos que en monos y su semivida plasmática es superior, teóricamente se podrían conseguir niveles efectivos como PrEP a dosis muy bajas (de 250 µg semanales o 10 µg diarios), algo que, sin embargo, deberá demostrarse en ensayos clínicos.

En la segunda de las presentaciones se evaluaron los niveles de fármaco tras su administración a 12 voluntarios sanos. Con los voluntarios se ensayaron tres dosis diferentes. La más baja de ellas, de 0,25mg, logró mantener niveles terapéuticos a las 24 horas de la primera toma . Los niveles tras 3 semanas con una toma diaria, momento en el que se interrumpieron las tomas, fueron de 8 veces esta concentración . Treinta días después de la última toma los niveles seguían siendo terapéuticos .

También se realizaron biopsias en tejidos rectales y los niveles en el grupo de dosis de 0,25mg fueron, en términos de actividad contra el VIH, similares e incluso superiores a los de tenofovir alcanzados en el contexto de la PrEP . También se realizaron biopsias vaginales -únicamente en el grupo con dosis de 0,5mg- y se observó que los niveles estaban por encima de los considerados protectores frente a la infección por el VIH .

Sobre la base de estos resultados, MK-8591 tiene un potencial considerable para ser la primera formulación oral frente al VIH (como terapia y como PrEP) de administración semanal.

Respecto a su uso como terapia antirretroviral, se están llevando a cabo los primeros ensayos clínicos con MK-8591 en combinación con el inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN) en investigación doravirina .

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).

Referencias: Markowitz M et al. Low dose MK-8591 protects rhesus macaques against rectal SHIV infection. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 89LB, 2018.

Matthews RP et al. Multiple daily doses of MK-8591 are expected to suppress HIV. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 26.

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