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CROI 2011: El estudio iPrEx al detalle

En la reciente edición de la conferencia, se hicieron públicos más datos sobre adhesión y desarrollo de resistencias en dicho ensayo

El pasado mes de noviembre, se dieron a conocer los resultados del estudio iPrEx, que evidenciaron que el uso de una profilaxis preexposición (PPrE) redujo el riesgo de infección por VIH en hombres que practican sexo con hombres (HSH) y en mujeres transgénero, una población que -según puede comprobarse- sigue viéndose afectada de manera desproporcionada por el virus, pese a la creciente feminización de la epidemia de VIH. Los nuevos datos disponibles sobre el iPrEx fueron presentados en la XVIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada recientemente en Boston (EE UU).

En el mencionado ensayo (de distribución aleatoria y a doble ciego), se comparó la administración diaria por vía oral de un comprimido que contenía una combinación de tenofovir (TDF) y emtricitabina (FTC) [Truvada®] frente a un placebo, a fin de verificar su efecto preventivo en una población de HSH, que también recibió un paquete integral de servicios preventivos (véase La Noticia del Día del 29/11/2011). Los resultados hechos públicos en noviembre del pasado año se basaron en el análisis de las visitas realizadas hasta el 1 de mayo, pero los participantes siguieron hasta el mes de agosto de 2010 (manteniéndose el protocolo ciego) y, finalizado el ensayo, fueron monitorizados durante un período de 8 a 24 semanas tras interrumpir la medicación del estudio.

El ensayo contó con la participación de 2.499 hombres, los cuales proporcionaron datos equivalentes a 3.324 persona-años de seguimiento para el análisis. En los datos presentados el pasado año se registraron 110 seroconversiones, de las que diez correspondieron a personas que ya tenían el VIH al inicio, pero aún no habían desarrollado anticuerpos, por lo que no habían sido diagnosticadas. De las 100 infecciones restantes, un total de 64 se produjeron en el brazo de placebo y 36 en el de intervención, lo que supone un descenso del 44% en la incidencia del VIH, según el análisis por intención de tratamiento modificada. La eficacia general fue del 47% en este análisis teniendo en cuenta las infecciones basales.

Los datos finales presentados en la CROI 2011 revelaron que se dieron un total de 130 infecciones por VIH entre los participantes, 48 de los cuales tomaban Truvada® y 82, placebo. Entre los 10 hombres que presentaban infecciones basales mencionados en el párrafo anterior, en dos casos el virus pareció haber desarrollado resistencia a emtricitabina. Por su parte, se registraron seis infecciones en los tres meses inmediatamente posteriores a la conclusión del ensayo, cuatro de ellas entre los participantes que tomaban Truvada®.

Esto significa que el nuevo cálculo de eficacia empleando el análisis “por intención de tratamiento modificada” (en el que se excluyó a los hombres que tenían VIH al comienzo del estudio y no se consideraron factores tales como el grado de adhesión y el riesgo sexual) arrojó un valor del 42%. La eficacia fue mayor en varones de más de 25 años (56%), en hombres que declararon una adhesión superior al 90% (68%) y, por motivos que todavía no están claros, entre el relativamente reducido grupo de hombres que estaban circuncidados (76%).

Los datos actualizados del ensayo también evidenciaron que los niveles de adhesión variaron entre las distintas sedes del estudio; así, en los centros de EE UU se registró un grado de adhesión casi perfecto. Además, los hombres que mantuvieron relaciones sexuales de riesgo mostraron unos niveles de adhesión elevados.

La adhesión a los métodos preventivos del VIH es un tema fundamental, ya que su eficacia depende de ella; por esta razón, en los estudios es muy importante hacer un seguimiento de este parámetro. Sin embargo, no siempre es posible confiar en la propia declaración del participante a este respecto, puesto que se sabe que los resultados obtenidos de este modo suelen estar distorsionados por distintos sesgos y, por lo general, sobreestiman el grado real de adhesión.

Así, en el ensayo iPrEx se realizó una medición de los niveles de fármaco a nivel intracelular (en muestras tomadas de forma aleatoria a las semana 24 entre los participantes seronegativos) y se efectuó un análisis de su correlación con distintos indicadores de adhesión (autodeclaración, recuento de comprimidos y las valoraciones en función de la reposición de fármacos). Es fundamental disponer de otras variables para determinar el grado de adhesión porque las medidas directas del nivel de fármaco resultan costosas, solo valoran el uso de la PPrE en un momento concreto y no ofrecen una visión directa de los patrones de intención de empleo de la profilaxis. La utilización de indicadores validados servirá para mejorar la adhesión general requerida para la investigación y puesta en marcha de programas a fin de implementar esta profilaxis.

Se analizaron muestras de 179 participantes y en el 54% de ellas se detectó la presencia de alguno de los dos fármacos. La adhesión determinada por la propia declaración o por el recuento de comprimidos se relacionó con la detección de fármacos (véase la tabla), mientras que la autodeclaración de haberse saltado el 50% o más de las dosis tuvo un valor predictivo muy destacado (83%).



 

Tabla: Porcentaje de ambos fármacos detectados en función del indicador de adhesión

Adhesión

Autodeclaración

Recuento de comprimidos

<50%

12%

35%

50-90%

59%

62%

≥ 90%

64%

62%

Significación

<0,001

0,005

La valoración de las reposiciones de fármacos se pudo medir de forma objetiva y fue menos susceptible a sufrir sesgos relacionados con la aceptabilidad social; asimismo, este método de evaluación de la adhesión fue el más vinculado a la posibilidad de detectar la presencia de los fármacos en el paciente: 0% de detección en el caso de los que tenían fármacos disponibles para ≤50% de los días entre visitas, el 39% si hubo disponibilidad de fármacos entre el 50 y el 100% de los días, 57% si el fármaco estaba disponible entre el 100 y el 150% de los días, y del 79% si el fármaco estuvo disponible durante más del 150% de los días. El hecho de tener más comprimidos que días fue un reflejo del cumplimiento estricto de la agenda de visitas del protocolo. Devolver todas los frascos anteriormente dispensados y acudir de forma oportuna a las visitas también resultaron factores predictivos de la detección de fármaco (p <0,001 cada uno). En un modelo multivariable, la valoración de la reposición de comprimidos constituyó el único factor de predicción independiente significativo de detección de fármacos (p= 0,01).

Otro de los grandes interrogantes que suscita el uso de la PPrE es el desarrollo de resistencias a fármacos. Si una persona toma esta profilaxis basada en unos fármacos antirretrovirales y tiene VIH (debido a que ya presentaba la infección antes de iniciar la PPrE o a que adquirió el virus a pesar de estar tomándola), corre el riesgo de que el virus desarrolle resistencias, dado que, probablemente, dichos medicamentos serán incapaces de conseguir la supresión viral.

Las pruebas para determinar la resistencia virológica a fármacos usadas en anteriores informes del iPrEx carecen de la suficiente sensibilidad como para detectar variantes minoritarias de virus resistentes.

En esta ocasión, se examinaron muestras procedentes de los participantes en el estudio iPrEx que adquirieron el VIH-1 tomadas cuando se tuvo constancia de la seroconversión, para comprobar si estaban presentes las mutaciones K65R, K70E, M184V y M184I. La prueba consistió en una PCR específica de alelo, con un límite de cuantificación inferior del 0,5%.

Los diez pacientes que ya tenían VIH en el momento de la inscripción recibieron un seguimiento longitudinal de la resistencia a fármacos empleando una técnica de secuenciación basada en la población.

No se observaron resistencias a FTC o TDF en el virus de los casos de infección producidos en el transcurso del estudio. Se analizó el ARN en plasma de 91 participantes para detectar variantes minoritarias relacionadas con resistencias a fármacos. Ninguno de los 33 pacientes en el brazo de intervención mostró indicios de ello, ni siquiera tres seroconversores que presentaban niveles detectables de fármaco (aunque bajos). De los 58 hombres incluidos en el brazo de placebo, dos mostraron variantes minoritarias de resistencia a fármacos, uno de ellos con población viral que presentaba la mutación K65R (0,69%) y uno con la M184V (1,26%). Ambos se habían infectado por el subtipo B del virus. La carga viral en plasma fue alta y semejante en los dos brazos (medianas de 5,31log copias/mL en el brazo de intervención y de 5,22log copias/mL en el de placebo).

Entre los 10 pacientes que tenían una infección preexistente por VIH-1 (ARN positivos, pero seronegativos en el momento de iniciarse el estudio), la población con mutaciones M184V o M184I que eran detectables en el momento de la seroconversión pasó a ser indetectable al realizar la secuenciación de población 9 y 12 semanas después de interrumpir la toma de FTC/TDF y 36 semanas después de dejar de tomar el placebo.

Las variantes minoritarias con resistencias a fármacos no fueron detectadas en el brazo de intervención del estudio iPrEx, algo que concuerda con la baja exposición a fármacos en los fracasos de la PPrE con FTC/TDF. La resistencia a emtricitabina entre las personas que empezaron la toma de FTC/TDF con una infección preexistente se desvaneció con rapidez una vez que esta se interrumpió.

Fuente: Elaboración propia / Aidsmap
Referencias: Robert Grant, J Lama, D Glidden, and iPrEx Study Team. Pre-exposure Chemprophylaxis for Prevention of HIV among Trans-women and MSM: iPREx Study Gladstone Inst of Virology and Immunology, San Francisco, CA, US; Investigaciones Medicas en Salud, Lima, Peru; and Univ of California, San Francisco, US. Abstract 92.

Amico R, Liu A, McMahan V, Anderson P, Lama J, Guanira J, et al. Adherence Indicators and PrEP Drug Levels in the iPrEx Study. Univ of Connecticut, Storrs, US; San Francisco Dept of Publ Hlth, CA, US; Gladstone Inst of Virology and Immunology, San Francisco, CA, US; Univ of Colorado Denver, Aurora, US; Investigaciones Medicas en Salud, Lima, Peru; and Univ of California, San Francisco, US. Abstract # 95LB.

Liegler* T, Abdel-Mohsen M, Atchison R, Mehotra M, Schmidt T, Eden C, et al, and iPrEx Study Team. Drug Resistance and Minor Drug Resistant Variants in iPrEx. Univ of California, San Francisco, US; Gladstone Inst of Virology and Immunology, San Francisco, CA, US; San Francisco Dept of Publ Hlth, CA, US; and Investigaciones Medicas en Salud, Lima, Peru. Abstract # 97LB.

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