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CROI 2017: Una candidata a vacuna terapéutica logra el control del VIH sin antirretrovirales

La vacuna lograría potenciar una respuesta inmunitaria específica contra regiones muy conservadas en las diferentes cepas del VIH

A raíz de los resultados presentados en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2017), que se celebró la semana pasada en Seattle (EE UU), una candidata a vacuna terapéutica podría permitir el control prolongado de la infección por el VIH en ausencia de tratamiento antirretroviral. El ensayo clínico está siendo llevado a cabo por el Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa en dos hospitales del área metropolitana de Barcelona (el Hospital Clínic de Barcelona y el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona) y en el centro comunitario BCNCheckpoint.

La estrategia utilizada en la candidata a vacuna en el presente estudio (BCN02) ha sido combinar el agente inmunógeno desarrollado en la Universidad de Oxford (Reino Unido) conocido como HIVconsv –utilizando como vector el virus vaccinia Ankara modificado (MVA, en sus siglas en inglés) no replicativo– con el fármaco romidepsina, un inhibidor de la histona deacetilasa aprobado para el tratamiento del cáncer que ha mostrado la capacidad de inducir la expresión del VIH en poblaciones de CD4 con infección latente en personas con carga viral indetectable.

En resumen, el estudio se diseñó para activar la respuesta inmunitaria frente al VIH con MVA.HIVconsv (vector MVA que contiene el inmunógeno HIVconsv) y hacer salir al VIH de los reservorios con romidepsina. Es la aproximación denominada “kick and kill” (“despertar y matar”), que consiste en activar las células durmientes (en este caso con romidepsina) y acabar con el virus y las células infectadas (como consecuencia, en este caso, de la acción del agente inmunógeno).

HIVconsv contiene diversas secuencias del genoma del VIH ampliamente conservadas en las diversas cepas víricas, para que tras su administración se genere una potente respuesta inmunitaria ante la cual al VIH le sea difícil escapar por medio de mutaciones (su estrategia de escape habitual).

El estudio BCN02 viene a ser la continuación del ensayo BCN01 –de hecho, los 15 participantes en los dos estudios eran las mismas personas–. En BCN01 se proporcionó una dosis única del inmunógeno HIVconsv (sin coadministración de romidepsina), en este caso vehiculizada a través del vector MVA (como en BCN02) y del vector ChAdV63 (vector viral derivado del adenovirus 63 del chimpancé). En dicho estudio, ambas vacunas evidenciaron su capacidad inmunogénica y quedaron sentadas las bases para la realización del ensayo BCN02.

En BCN02 los 15 participantes recibieron dos dosis de MVA.HIVconsv a las semanas 0 y 9 de estudio. Estas personas se encontraban en tratamiento antirretroviral y tenían carga viral indetectable. En las semanas 3, 4 y 5 los participantes recibieron tres dosis de romidepsina. Dado que romidepsina es capaz de promover la replicación viral incluso en presencia de tratamiento antirretroviral, la administración del fármaco, además de despertar a los reservorios para que el sistema inmunitario los reconozca y los elimine, favorecería la acción inmunogénica de MVA.HIVconsv, ya que añadiría material inmunogénico (el propio virus) al contenido en la vacuna.

Durante el estudio se realizaron mediciones del ADN del VIH (material genético del virus insertado en el núcleo de las células CD4, que indica el tamaño del reservorio) a las semanas 0, 3, 4, 5 y a la semana 9. También se analizó el porcentaje de células CD8 sensibles al VIH (en las cuales la inmunización habría funcionado) a las semanas 0, 1, 3, 9, 10 y 13.

A la semana 17 se produjo la interrupción del tratamiento antirretroviral, lo cual inició la fase llamada pausa antirretroviral monitorizada (MAP, en sus siglas en inglés). En aquellos casos en los que se observara un rebote virológico, el protocolo estableció la finalización de la fase MAP y la vuelta al tratamiento antirretroviral.

De los 15 participantes, catorce eran hombres. La edad promedio era de 40 años y todos los participantes habían iniciado el tratamiento poco tiempo después de la fecha de infección estimada (un promedio de 3 meses después de dicha fecha y tras un máximo de 5,5 meses). Todas estas personas llevaban entre 3 y 4 años en tratamiento antirretroviral y tomaban regímenes basados en inhibidores de la integrasa. Al inicio, el promedio de CD4 era de 728 células/mm3 y la persona con los niveles más bajos los tenía 416 células/mm3.

La administración de la vacuna produjo efectos secundarios moderados de tipo gripal, principalmente dolor de cabeza, fatiga y dolores musculares.

Las tres infusiones de romidepsina conllevaron pequeños eventos de replicación viral de entre 50 y 400 copias/mL y en algunos pocos casos de unas 1.000 copias/mL. Solo un participante no experimentó ninguno de estos eventos. Estos aumentos fueron acompañados de incrementos temporales en los niveles de CD4 de unas 200 células/mm3, que volvieron a la normalidad 3 días después.

A pesar de estos repuntes virales derivados de la administración de romidepsina, la cantidad de ADN viral en los reservorios no se alteró significativamente, por lo que la capacidad de romidepsina para reducir el tamaño de los reservorios quedaría en entredicho.

La actividad de la respuesta inmunitaria celular de los linfocitos CD8 se incrementó durante el estudio, tanto tras la administración de vacuna como tras la infusión de romidepsina. De forma importante, el tipo de respuesta pasó de ser muy amplia (frente a todas las proteínas del VIH) a centrarse (en tres cuartas partes de los casos) en las regiones altamente conservadas del VIH incluidas en HIVconsv. Ello apuntaría hacia un buen funcionamiento de la vacuna.

Hasta ahora, 13 de los 15 participantes han llegado a la fase de interrupción del tratamiento antirretroviral. En 8 de los 13 casos el rebote virológico se produjo dentro de las 4 primeras semanas tras la interrupción (con un promedio de 100.000 copias/mL) y volvieron al tratamiento antirretroviral.

En los 5 participantes restantes (el 38% de los 13 llegados a la fase de interrupción), la carga viral solo repuntó de forma intermitente a bajos niveles (del orden de 200 copias/mL, aunque en un caso fue de 2.000 copias/mL) para después volver a niveles indetectables. En el momento de la presentación, estos cinco participantes llevaban 6, 12, 19, 20 y 28 semanas sin recibir tratamiento antirretroviral y continuaban con el VIH bajo control. El paciente que lleva 19 semanas sin tratamiento experimentó una secuencia diferente al resto: su carga viral fue inicialmente indetectable para pasar a 2.000 copias/mL a la semana siete y, en adelante, se observó un descenso progresivo de la carga viral hasta llegar a niveles inferiores a 200 copias/mL.

Al analizar los resultados, la principal diferencia entre los que experimentaron rebote virológico y los que lograron un control del VIH sin medicamentos fueron los niveles de ADN proviral: los que lograron dicho control eran los que tenían menores niveles de ADN proviral.

Aunque no se observó una relación entre generar respuesta inmunitaria y lograr el control virológico sin medicamentos, la especificidad de dicha respuesta si influyó: todas las personas que lograron dicho control tenían una proporción de respuestas inmunitarias dirigidas a las regiones conservadas del VIH superior a las observadas entre las personas que experimentaron rebote virológico.

Los resultados del presente estudio son muy prometedores, aunque arrojan numerosos interrogantes que los investigadores deberán ir resolviendo tanto a través de un análisis más profundo de los resultados como en subsiguientes estudios derivados del presente.

Así, será importante verificar cuál es la pauta óptima de vacunación y qué papel juegan tanto el uso de romidepsina como el inicio del tratamiento antirretroviral al poco tiempo de producirse la infección en los presentes resultados. También será importante conocer cuáles serán los próximos pasos a seguir para optimizar esta prometedora candidata vacuna terapéutica.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Mothe B et al. Viral control induced by HIVconsv vaccines & romidepsin in early treated individuals. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 119LB, 2017.

Comunicado de prensa Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa 16/02/2017

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