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Glasgow 2020: El fármaco antirretroviral en investigación lenacapavir permitiría administrarse cada seis meses

El medicamento, que pasará a la fase 2 de su desarrollo clínico, actúa sobre la cápside del VIH inhibiendo los procesos de desensamblaje y ensamblaje viral

Los resultados de un estudio de fase 1b de búsqueda de dosis del antirretroviral lenacapavir –un fármaco experimental de la familia de los inhibidores de la cápside– revelan que este fármaco no solo presenta una elevada barrera genética frente al desarrollo de resistencias sino que tampoco tiene resistencias cruzadas con otras familias de antirretrovirales. Los resultados se dieron a conocer recientemente durante el Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica del VIH, que este año ha tenido lugar de forma virtual debido a la pandemia de la COVID-19 (acrónimo en inglés de enfermedad por coronavirus 2019). Aunque se detectaron mutaciones de resistencia viral en dos de los participantes que habían recibido las dosis más bajas del fármaco, se prevé el uso de dosis más elevadas en las siguientes fases del desarrollo clínico.

Lenacapavir (GS-6207) podría convertirse en el primer antirretroviral de la familia de los inhibidores de la cápside. Este nuevo fármaco inyectable de acción prolongada presenta actividad en distintas etapas del ciclo de replicación viral. Así, lenacapavir actúa sobre la cápside viral, inhibiendo los procesos de ensamblaje –es decir, evitando que las nuevas partículas virales que se hayan podido elaborar alcancen el grado de madurez necesario para poder infectar a otras células– y desensamblaje –es decir, evitando también el transporte del material genético del VIH al núcleo celular–. En la edición de la CROI de este año se presentaron los prometedores resultados del ensayo de fase 1a que sugieren que una única inyección subcutánea podría ser activa durante un periodo de hasta seis meses (véase La Noticia del Día 19/03/2020). En dicha conferencia se informó de los resultados de la disminución de la carga viral al día 10 y se comprobó que la reducción de la viremia estuvo relacionada con la dosis administrada. Así, la dosis de 20mg produjo la reducción más pequeña (de 1,3log copias/mL), mientras que la dosis de 750mg consiguió el descenso más pronunciado (2,3log copias/mL).

Este estudio de fase 1b contó con la participación de 39 personas con el VIH que nunca habían recibido tratamiento antirretroviral y que fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir una dosis de cinco posibles del fármaco como monoterapia: 20mg (6 personas), 50mg (6 personas), 150mg (6 personas), 450mg (6 personas) o 750 mg (5 personas). Por su parte, 10 personas recibieron un placebo (dos asignadas a cada brazo de intervención). Al décimo día, todas empezaron a tomar una terapia triple compuesta por bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida (Biktarvy®) y recibieron seguimiento hasta el día 225.

Estudios anteriores in vitro habían permitido identificar siete mutaciones virales relacionadas con una menor sensibilidad a lenacapavir, en las posiciones L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D, N74S y T107N de la cápside del VIH-1. No obstante, otros estudios no encontraron mutaciones de resistencia preexistentes en muestras procedentes de 1.500 personas sin experiencia en tratamiento.

Al comenzar este estudio, el virus de todos participantes mostraba sensibilidad tipo salvaje a lenacapavir y no se detectaron mutaciones en la cápside.

Sin embargo, al día 10, dos de los participantes que recibieron las dosis más bajas desarrollaron virus que presentaba la mutación de resistencia Q67H: un caso en el grupo de 20mg al día 10 y otro en el grupo que recibió 50 mg, al día 7. Esta mutación es la que, de las siete anteriormente citadas, tiene el menor impacto en términos de reducción de la sensibilidad a lenacapavir. En ambos casos, los participantes consiguieron alcanzar una carga viral indetectable tras el inicio del tratamiento con bictegravir/emtricitabina/tenofovir-AF. A pesar de estos dos casos, los datos presentados en la conferencia reflejaron que la aparición de resistencias medicamentosas frente a lenacapavir sería poco probable para dosis más elevadas del medicamento y, de hecho, para las siguientes fases de estudio se han seleccionado las dosis de 300mg y 600mg. Aún no se dispone de datos sobre resistencia relacionados con el VIH-2.

Una de las tendencias actuales en la investigación de terapias antirretrovirales es buscar formulaciones más fáciles de tomar y que favorezcan la adherencia. Por este motivo, estos datos resultan alentadores y parecen justificar el optimismo a la hora de conseguir futuras combinaciones de acción prolongada. En este sentido, Gilead (el laboratorio farmacéutico que está desarrollando lenacapavir) ha adquirido recientemente los derechos de dos anticuerpos ampliamente neutralizantes de acción prolongada, que también podrían permitir una dosificación semestral.

No obstante, hay otras combinaciones de acción prolongada que se encuentran mucho más cerca de la aprobación, como la combinación inyectable de cabotegravir/rilpivirina, que recientemente recibió la opinión favorable para su aprobación en la Unión Europea (véase La Noticia del Día 19/10/2020), de administración mensual y bimestral. También hay estudios donde se prueba tanto la administración oral mensual de islatravir, como el uso de implantes que irían liberando el fármaco en el organismo a lo largo de un año.

Fuente: HIV iBase/Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Margot N et al. Lenacapavir resistance analysis in a phase 1b clinical proof-of-concept study. Glasgow. Oral presentation. Poster O-324. JIAS 2020, 23(S7):e25616.

Daar E et al. Dose-response relationship of subcutaneous long-acting HIV capsid inhibitor GS-6207. CROI 2020, 8-11 March, 2020. Abstract 469.

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