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CROI 2009: Nuevos estudios sobre tratamiento antirretroviral, abacavir y riesgo cardiovascular

Los datos presentados no permiten extraer conclusiones definitivas sobre la posible asociación entre abacavir y el aumento del riesgo de infarto de miocardio

Desde hace tiempo, se vienen recogiendo datos que indican que tanto la terapia antirretroviral (TARV) como la propia infección por VIH pueden conllevar un aumento del riesgo cardiovascular. La semana pasada, durante la XVI Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) celebrada en Montreal (Canadá), se presentó una serie de estudios que permiten actualizar lo que se sabe hasta la fecha.

Uno de los estudios orientados a investigar el efecto de fármacos específicos en la enfermedad cardiovascular fue el francés ANRS CO4 (con datos de más de 11.000 pacientes con VIH, de los cuales 289 sufrieron un primer infarto de miocardio entre 2000 y 2006). En este ensayo, a efectos de control, por cada persona que experimentó un ataque al corazón, se seleccionaron otras cinco personas de la misma edad y género sin historia de acontecimientos cardiacos.

Después de ajustar para los tradicionales factores de riesgo cardiovascular (antecedentes familiares, tabaquismo, lípidos y presión arterial elevados, etc.), los investigadores hallaron que la exposición acumulativa a la mayor parte de los inhibidores de la proteasa (IP) examinados, con la excepción de saquinavir (Invirase®), estaba asociada con un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Sin embargo, estadísticamente, esta asociación sólo fue significativa en el caso de lopinavir/ritonavir –Kaletra®– (cociente de probabilidades [CP]: 1,38/año; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,10-1,74) y (fos)amprenavir –Agenerase® y Telzir®– (CP: 1,55/año; IC95%: 1,20-1,99).

Por lo que respecta a la polémica sobre el posible aumento en el riesgo de infarto de miocardio con abacavir [Ziagen®, y coformulado en Kivexa® y Trizivir®] originada en la CROI de 2008 (véase La Noticia del Día 05/02/08), el estudio francés sólo encontró un riesgo más elevado en aquellas personas que llevaban menos de un año tomando este análogo de nucleósido (ITIN) [CP: 2,19; IC95%: 1,19-4,02].

También se presentó un nuevo análisis del D:A:D (siglas en inglés de Recopilación de datos sobre efectos adversos de los fármacos anti-VIH), un gran estudio multicéntrico internacional con más de 33.000 pacientes con VIH –de los cuales, un total de 580 han sufrido un ataque al corazón mientras se encontraban inscritos en el estudio–.

El estudio D:A:D ya había mostrado en una presentación en la CROI de 2008 la existencia de un mayor riesgo de infarto de miocardio con el uso acumulativo de inhibidores de la proteasa, así como con el empleo reciente y acumulativo de abacavir (Ziagen®, y coformulado en Kivexa® y Trizivir®) y didanosina (ddI, Videx®).

Tras ajustar para otros factores de riesgo, el nuevo análisis de D:A:D ofrecido en la CROI de este año indica que, de los cuatro IP evaluados [indinavir (Crixivan®), lopinavir/r, saquinavir y nelfinavir (Viracept®)], sólo el empleo de indinavir y lopinavir/r se asoció con un aumento en el riesgo de infarto de miocardio (CP: 1,08; IC95%: 1,02-1,14 y CP: 1,09/año, IC95%: 1,01-1,18, respectivamente).

Asimismo, el estudio confirmó niveles de incremento en el riesgo de ataque al corazón asociado con el uso reciente de abacavir y ddI similares a los presentados el año pasado (riesgo relativo [RR]: 1,68/año, IC95%: 1,33-2,13 y RR: 1,41; IC95%: 1,09-1,82, respectivamente). Por el contrario, no se observó mayor incidencia de acontecimientos cardiovasculares con los no análogos de nucleósido -ITINN- efavirenz (Sustiva®; y en Atripla®) y nevirapina (Viramune®).

Mientras que, según el estudio ANRS CO4, el mayor riesgo cardiovascular asociado con abacavir y ddI desaparecía en aquellas personas que llevaban más de un año tomando estos fármacos, los datos del D:A:D muestran que el riesgo de sufrir un ataque al corazón se mantiene elevado pasado este tiempo.

Aparte de abacavir y ddI, ningún otro análogo de nucleósido/nucleótido (ITIN/t), incluyendo tenofovir (Viread®; y en Truvada® y Atripla®), se asoció a un mayor riesgo de infarto de miocardio.

El estudio australiano de distribución aleatoria STEAL, diseñado para comparar la eficacia y la seguridad de Kivexa® y Truvada® a 96 semanas en 360 pacientes con supresión viral que simplificaron su régimen antirretroviral con una de estas dos combinaciones en dosis fijas, encontró indicios que ligaban abacavir/3TC con una tasa de ataques cardiacos más elevada.

En concreto, un paciente de los 178 que recibieron Truvada® experimentó un episodio cardiovascular isquémico grave, frente a 7 de los 179 participantes que tomaron Kivexa® (cociente de riesgo [CR]: 0,15; IC95%: 0,02-1,15; p= 0,067). Con todo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Por lo demás, ambas combinaciones mostraron una eficacia antivírica similar, si bien Truvada® se asoció con una mayor pérdida de densidad mineral ósea.

El estudio estadounidense ACTG A5001, a diferencia de los estudios D:A:D, SMART y ANRS CO4, no halló ninguna evidencia que confirmara la asociación entre el uso reciente de abacavir y un mayor riesgo de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular.

El ACTG A5001 evaluó a más de 3.205 pacientes naïve que comenzaron la TARV en uno de los cinco estudios del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida (ACTG, en sus siglas en inglés). En él un total de 781 participantes fueron distribuidos aleatoriamente para tomar abacavir.

Si bien se detectó un incremento del riesgo cardiovascular para algunos de los factores de riesgo clásicos (mayor edad, tabaquismo, hipertensión, etc.), el pequeño aumento asociado con abacavir no fue estadísticamente significativo (RR de infarto de miocardio: 1,2; IC95%: 0,5-3,1; p= 0,82).

Como se puede ver, en tanto que los diferentes estudios arrojan resultados contradictorios, aún no es posible extraer conclusiones definitivas acerca del posible aumento de riesgo cardiovascular asociado con el uso de abacavir.
 
Es importante advertir que todos los estudios mencionados hacen referencia al riesgo relativo, no absoluto. De hecho, los factores tradicionales de riesgo de infarto de miocardio, como el consumo de tabaco, los niveles elevados de lípidos, etc., tienen un efecto notablemente más acusado sobre la salud cardiovascular de lo que tendría el posible riesgo asociado con algunos IP o abacavir, en caso de que éste se confirmara.

Tampoco está claro el posible mecanismo que explicaría la hipotética toxicidad cardiovascular de abacavir. Mientras que una investigación de Frank Palella (North Western University, Chicago, EE UU) y su equipo de colaboradores no encontró ninguna asociación entre abacavir y un aumento de marcadores inflamatorios [una de las hipótesis que se ha barajado para explicar su posible efecto cardiovascular], otro estudio dirigido por Claudette Satchell (Mater Misericordiae Hospital, Dublín, Irlanda) ligaba abacavir a un mayor riesgo de reactividad plaquetaria y, por tanto, de coagulación de la sangre.

Asimismo, mientras que en un análisis del estudio HEAT (patrocinado por GlaxoSmithKline) McComsey y su equipo de colaboradores no hallaron diferencias en los marcadores inflamatorios y de activación endotelial entre Kivexa® y Truvada®, un estudio dirigido por Hsue (San Francisco General Hospital, California, EE UU) encontró indicios de que el empleo actual de abacavir estaba asociado de forma independiente con una disfunción endotelial [la cual es un mecanismo central en la ateroesclerosis y un marcador de riesgo cardiovascular)].

Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Lang S, et al. Impact of Specific NRTI and PI Exposure on the Risk of Myocardial Infarction: A Case-Control Study Nested within FHDH ANRS CO4. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 43LB.

Lundgren J, et al. Risk of Myocardial Infarction with Exposure to Specific ARV from the PI, NNRTI, and NRTI Drug Classes: The D:A:D Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 44LB.

Cooper D, et al. Simplification with Fixed-dose Tenofovir/Emtricitabine or Abacavir/Lamivudine in Adults with Suppressed HIV Replication: The STEAL Study, a Randomized, Open-label, 96-Week, Non-inferiority Trial. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal. Abstract 576.

Benson C, et al. No Association of Abacavir Use with Risk of Myocardial Infarction or Severe Cardiovascular Disease Events: Results from ACTG A5001. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal. Abstract 721.

Reiss P. Abacavir and Cardiovascular Risk. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal. Abstract 152.

Hsue P, et al. Association of Abacavir and HIV Disease Factors with Endothelial Function in Patients on Long-term Suppressive ART. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal. Abstract 723.

Palella F, et al. Inflammatory Markers among Abacavir and non-Abacavir Recipients in the Womens’ Interagency HIV Study and the Multicenter AIDS Cohort Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal. Abstract 150LB.

Satchell C, et al. Platelet hyper-reactivity in HIV-1-infected patients on abacavir-containing ART. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal. Abstract 150LB.

McComsey G, et al. Similar Reductions in Markers of Inflammation and Endothelial Activation after Initiation of Abacavir/Lamivudine or Tenofovir/Emtricitabine: The HEAT Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal. Abstract 732.

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