La combinación de ciertas mutaciones de resistencia en la integrasa podría reducir la respuesta al fármaco
Aunque el fármaco antirretroviral en experimentación dolutegravir ha mostrando durante su desarrollo una gran potencia inhibiendo la replicación del VIH, un nuevo análisis muestra que, en personas con experiencia en el uso de tratamientos, este medicamento necesitará administrarse dos veces al día con el fin de conseguir concentraciones óptimas en sangre. Ésta es la conclusión a la que llega un estudio cuyos resultados fueron presentados durante la 13 Conferencia de la Sociedad Clínica Europea del Sida (EACS, en sus siglas en inglés), celebrada la semana pasada en Belgrado (Serbia).
Dolutegravir (antes S/GSK1349572 o GSK572) es un inhibidor de la integrasa que está desarrollando ViiV Healthcare junto con la compañía japonesa Shionogi. Su principal novedad es que se trata de un medicamento de segunda generación lo que significa que el fármaco se muestra activo frente a virus que han desarrollado resistencia a raltegravir (Isentress®), el único fármaco comercializado de la clase de los inhibidores de la integrasa.
En el estudio inicial de fase IIb VIKING (cohorte I), se administró dolutegravir por vía oral a pacientes pretratados cuyo VIH hubiese desarrollado resistencia a múltiples fármacos, a una dosis de 50mg una vez al día como monoterapia funcional durante diez días (es decir, siendo el único fármaco activo); a continuación, se pasaba a optimizar la terapia de base administrada junto a dolutegravir hasta completar la semana 24.
Aunque la supresión viral fue en general buena, un análisis farmacocinético sugirió que podría conseguirse una mejor respuesta con una mayor exposición al fármaco, sobre todo en personas con un patrón específico y desfavorable de mutaciones de resistencia a raltegravir. Sin embargo, debido a condicionantes de tipo farmacocinético, la dosis no podía incrementarse a 100mg una vez al día, lo que llevó a los investigadores a probar en su lugar la dosis de 50mg dos veces al día en un segundo grupo de pacientes, la cohorte II. También en este caso los participantes recibieron dolutegravir durante diez días y, a continuación, optimizaron la terapia de base hasta alcanzar la semana 24.
Este ensayo abierto y de un único grupo inscribió a 24 participantes cuyo régimen antirretroviral había fracasado y con resistencia previa a raltegravir y a otras dos clases de fármacos antirretrovirales. Los pacientes pudieron ser incluidos en el ensayo si disponían, como mínimo, 1 fármaco antirretroviral totalmente activo, el cual fue añadido a dolutegravir cuando se optimizó la terapia de base a partir de los resultados de un test de resistencias.
La mayoría de participantes (75%) fueron hombres; la mediana de edad fue de 47 años. En general, los pacientes de este grupo (cohorte II) presentaban características similares a los del grupo original (cohorte I) salvo que su enfermedad por VIH se encontraba en una fase menos avanzada y tenían menos probabilidades de estar coinfectados por hepatitis B o C (aproximadamente un 20%). Los pacientes habían estado tomando medicación antirretroviral durante una mediana de 15 años y habían recibido una mediana de 15 fármacos distintos; el VIH de la mitad de los participantes presentaba incluso resistencia a los fármacos más nuevos disponibles.
Los participantes fueron divididos en dos grupos sobre la base del patrón basal de resistencias en la integrasa: un 46% presentaba la mutación Q148 más, como mínimo, 1 mutación secundaria, lo que implica una disminución significativa de la susceptibilidad a dolutegravir; un 54% tenían una combinación de otros patrones de mutaciones distintos.
Los resultados interinos de este estudio fueron presentados a principios de este años en la XVIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada en Boston (EE UU) [véase La Noticia del Día 23/03/11]. En esta edición de la EACS, los investigadores han hecho públicos los datos a 24 semanas.
Los resultados a 24 semanas muestran que un 75% de los participantes que recibieron dolutegravir dos veces al día consiguieron reducir su carga viral hasta niveles indetectables (por debajo de 50 copias/mL) en comparación con sólo un 41% de los pacientes que tomaron el fármaco una vez al día en la cohorte I. Como era de esperar, en las personas que tenían más medicamentos activos disponibles para optimizar la terapia de base, dolutegravir funcionó mejor (un 67% consiguió la indetectabilidad viral con un solo fármaco activo y un 79%, con dos).
Un total de seis participantes fueron clasificados como no respondedores: en 4, el régimen antirretroviral no logró reducir la carga viral a lo largo de las 24 semanas; en 1, el tratamiento sí consiguió reducir la carga viral, pero se produjo un rebote viral; y en 1, se produjo una violación del protocolo. No se produjeron interrupciones del tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios ni fallecimientos.
Por lo que respecta al perfil de seguridad, los resultados muestran que dolutegravir fue en general bien tolerado, siendo la diarrea leve el efecto secundario más habitual comunicado.
En un análisis multivariable, que combinó los datos de la cohorte I y la cohorte II, los factores que, de forma independiente predijeron, la respuesta a dolutegravir a la semana 24 fueron un patrón basal de resistencia en la integrasa desfavorable; la disponibilidad de otros fármacos activos para la optimización del régimen antirretroviral; un recuento basal de células CD4 elevado; y la concentración de dolutegravir en la sangre el día 10.
Sobre la base de estos hallazgos, los responsables del estudio han decidido elegir la dosis de 50mg dos veces al día de dolutegravir para su evaluación en un ensayo de fase III. Según los investigadores, se espera que pueda iniciarse un programa de acceso expandido a este fármaco a principios de 2012
Los datos del estudio SPRING-1 mostraron recientemente que la dosis de una vez al día de dolutegravir resulta apropiada para personas con VIH sin experiencia previa en el uso de tratamiento antirretroviral (véase La Noticia del Día 20/07/11), lo que sugiere que nos encontraríamos de nuevo con otro fármaco con dosificaciones distintas dependiendo del historial de uso de tratamientos.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia.
Referencia: Soriano V et al. Dolutegravir (DTG, S/GSK1349572) treatment of subjects with raltegravir (RAL) resistance: viral suppression at week 24 in the VIKING study. 13th European AIDS Conference, PS1/2, Belgrade, 2011.
