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CROI 2019: Un sistema de edición genética elimina el virus de la inmunodeficiencia símica de células de monos infectados

No se detectaron efectos adversos de la técnica, aunque para llegar a investigarla en humanos aún será necesario probarla en grupos más numerosos de monos

En el marco de la 26 Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2019) celebrada recientemente en Seattle (EE UU), se han presentado los prometedores resultados en monos de una técnica de edición genética encaminada a lograr la eliminación del virus de la inmunodeficiencia símica (VIS, análogo en monos del VIH) de las células infectadas que albergan el virus en su núcleo y forman los reservorios, es decir los santuarios donde el VIH se esconde en presencia de tratamiento antirretroviral, impidiendo la curación y permitiendo solo la cronificación de la infección.

Los autores del estudio, de la Universidad Temple de Filadelfia (EE UU), utilizaron para su objetivo el sistema de edición genética conocido como CRISPR-Cas9. Cas9 (siglas en inglés de proteína 9 asociada a CRISPR [repetición palindrómica corta interespaciada regularmente, en sus siglas en inglés]) es una proteína que en trabajo conjunto con CRISPR (lo que se conoce como sistema CRISPR-Cas9) puede detectar y cortar secuencias de ADN concretas en el núcleo celular. Si se corta en varios puntos de la secuencia de un gen o región genómica, lo que se consigue con esta técnica es que ese gen o región se escinda. Esta técnica ya obtuvo buenos resultados previamente en la eliminación de reservorios del VIH en ratones con células humanas trasplantadas (véase La Noticia del Día 10/05/2017 ).

En el presente estudio, el sistema CRISPR-Cas9 fue encapsulado dentro de un vector viral de tipo virus adeno-asociado (AAV, por sus siglas en inglés), un tipo de virus utilizados como vector para llevar material genético al interior de células y que no causan, en sí mismos, sintomatología clínica en humanos y resto de primates.

Dado que estudios previos apuntaron a que el VIH o el VIS podían desarrollar mutaciones de resistencia al sistema CRISPR-Cas9, los autores del presente estudio generaron 3 variantes diferentes del sistema de administración simultánea que eliminaban diversas regiones del genoma del VIS (dos de las variantes la práctica totalidad del genoma y la otra un 10% del mismo). Esta estrategia (3 en vez de 1) es la que ha funcionado en el caso del tratamiento antirretroviral para evitar el desarrollo de resistencias. Además de eliminar las regiones del VIS para las que estaba diseñado, el sistema CRISPR-Cas9 incluyó –en su variante en la que solo eliminaba el 10% del genoma viral– unas secuencias “marcadoras” para que se pudiera verificar a posteriori que la eliminación fue exitosa.

Tres monos fueron incluidos en el ensayo. Los tres estaban infectados por el VIS y a las 12 semanas de infectarse iniciaron tratamiento antirretroviral. Ocho semanas después, se les tomaron muestras sanguíneas y se expuso in vitro a sus linfocitos al vector AAV con CRISPR-Cas9. El resultado in vitro fue un éxito, permitiendo detectar las secuencias “marcadoras” antes descritas.

La siguiente fase –in vivo- se inició cuatro semanas después, cuando se administró a dos de los 3 monos el vector AAV con CRISPR-Cas9 (infusión de 100 minutos de 100 trillones de partículas del vector AAV con CRISPR-Cas9), mientras el otro siguió sin ser tratado con esta técnica para actuar como control.

Tres semanas después se sacrificó a los dos monos que habían sido tratados y se tomaron múltiples muestras de tejidos y órganos para determinar si se había logrado eliminar el VIS de las células infectadas. También se cultivaron linfocitos de los dos monos in vitro para ver si era posible que produjeran virus viables.

Mientras que los linfocitos del mono no tratado eran capaces de producir partículas víricas, los de los monos tratados con CRISPR-Cas9 no las producían .

Las muestras tomadas hallaron la secuencia “marcadora” de la remoción del 10% del genoma viral en células de cada tejido y órgano analizado. En total, se observó en el 42% de las muestras de un mono y en el 76% de las del otro .

Los investigadores también buscaron vestigios sobre los casos de eliminación del genoma del virus entero. Aunque dicho análisis está aún en proceso , los investigadores afirmaron haber detectado eliminaciones del genoma entero del virus en todas las muestras pulmonares y de bazo de los dos monos tratados con CRISPR-Cas9 . También manifestaron que no detectaron ADN integrado del VIH en las muestras de bazo de uno de los monos y en las de pulmón izquierdo del otro . Tampoco hallaron ADN viral en diversas muestras linfáticas de los dos monos .

Aunque se detectó ADN viral en algunos tejidos, el hecho de que las células cultivadas no produjeran partículas viables de VIS podría estar indicando que se trata de ADN no productivo y que, por tanto, la técnica podría haber obtenido la cura funcional en ambos monos . El siguiente paso será añadir a los cultivos factores estimulantes para asegurar que dicho ADN sigue siendo no productivo incluso en circunstancias optimizadas.

En el estudio no se observaron modificaciones dañinas en genes de los monos, una de las preocupaciones cuando se usa el sistema CRISPR-Cas9, que en ocasiones puede no ser lo suficientemente específico en su actividad .

Los resultados del presente estudio son muy prometedores, pero deberán ser validados en estudios con un mayor número de monos antes de plantearse el inicio de las fases clínicas en humanos. Aunque prometedor, los posibles riesgos asociados a la –en ocasiones– actividad poco selectiva del sistema CRISPR-Cas9 debe hacer que los investigadores avancen con pies de plomo con el objeto de evitar efectos no deseados potencialmente muy graves.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia ( gTt-VIH ).
Referencia: Burdo TH et al. Ex vivo and in vivo editing of the SIV genome in nonhuman primates by CRISPR-CAS9. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, abstract 24, 2019.

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