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CROI 2017: Los resultados de dos estudios desaconsejan el uso de dolutegravir como monoterapia de mantenimiento

Su utilización no estaría justificada sobre la base del potencial riesgo de fracaso virológico y desarrollo de mutaciones de resistencia

El uso de dolutegravir (Tivicay®) en monoterapia –es decir administrado sin otros fármacos antirretrovirales– resulta insuficiente para mantener la carga viral indetectable en algunas personas con el VIH que cambian un tratamiento estándar supresor por este medicamento. Esta es la principal conclusión a la que han llegado dos estudios cuyos resultados fueron presentados en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2017), que se celebró recientemente en Seattle (EE UU). A la luz de estos resultados, aquellas personas que desean pasar a una terapia simplificada de mantenimiento deberían optar por otras opciones de eficacia probada como por ejemplo las biterapias basadas en dolutegravir.

La simplificación de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) es una estrategia que se investiga y, en ocasiones, se lleva a la práctica por múltiples razones, tales como incrementar la comodidad del tratamiento mediante la reducción de las tomas y/o el número de pastillas, disminuir la toxicidad, evitar las potenciales interacciones medicamentosas o bien reducir los costes. Entre las estrategias de simplificación y mantenimiento, la más habitual ha consistido en cambiar a una monoterapia con un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado por ritonavir (Norvir®) o cobistat (Tybost®) después de haber alcanzado la indetectabilidad viral con un régimen antirretroviral estándar. No obstante, entre las principales limitaciones de los IP potenciados en monoterapia, se incluyen problemas de tolerancia (efectos secundarios gastrointestinales, metabólicos, etc.) y el riesgo de interacciones clínicamente significativas como consecuencia del uso de los potenciadores farmacocinéticos.   

Dolutegravir es un fármaco de la clase de los inhibidores de la integrasa con una elevada potencia, una buena tolerancia, un buen perfil de seguridad, un excelente perfil farmacocinético, un bajo potencial de interacciones medicamentosas y una elevada barrera genética frente al desarrollo de resistencia. Todas estas características lo convierten a priori en un buen candidato para su uso en regímenes simplificados. Si bien los resultados de algunos estudios previos mostraron el potencial de dolutegravir en pacientes con el VIH que cambiaban una triterapia supresora por una monoterapia basada en este inhibidor de la integrasa (véase La Noticia del Día 22/10/2015), los datos de estudios más recientes desaconsejarían su uso ante el riesgo de fracaso virológico y desarrollo de resistencias.

Durante la pasada CROI, un grupo de investigadores de los Países Bajos presentaron los resultados de un ensayo de distribución aleatoria que quiso evaluar la no inferioridad de una monoterapia de mantenimiento basada en dolutegravir frente a una combinación antirretroviral estándar.

El estudio DOLUMONO incluyó a 104 personas de diferentes centros hospitalarios de los Países Bajos. Algo más del 90% de los participantes fueron hombres con una mediana de edad de 46 años. A nivel basal, todos estaban tomando un tratamiento antirretroviral y sus cargas virales estaban indetectables (<50 copias/mL) durante más de seis meses; los pacientes no tenían registradas determinaciones de viremia por encima de las 100.000 copias/mL ni recuentos de CD4 por debajo de las 200 células/mm3; el virus de los pacientes no presentaba mutaciones de resistencia y nunca habían experimentado un fracaso virológico.

Un total de 104 pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria para cambiar de forma inmediata su triterapia estándar por 50mg de dolutegravir en monoterapia o continuar tomando la misma combinación antirretroviral durante 24 semanas para cambiar, a continuación, a monoterapia con dolutegravir. Los datos de ambos grupos tomados en conjunto se compararon con los de un grupo de 152 pacientes que tomaban una terapia antirretroviral supresora pero que no participaron en el ensayo.

Los resultados muestran que, a la semana 24, la monoterapia con dolutegravir mostró una eficacia similar a la triterapia estándar: un 98% y un 100% de los participantes, respectivamente, lograron mantener la indetectabilidad viral –definida en el protocolo del ensayo como una carga viral por debajo de las 200 copias/mL–.

Sin embargo, al poco tiempo los resultados comenzaron a divergir. Analizados en su conjunto los datos de los participantes del estudio que cambiaron a dolutegravir en monoterapia inmediatamente o 24 semanas después de haber iniciado el ensayo, se pudo observar que la tasa de indetectabilidad viral descendió a las 48 semanas a un 92%. Este porcentaje fue significativamente más bajo que la tasa de un 98% observada en el grupo comparador ajeno al ensayo que continuaba tomando una terapia antirretroviral estándar (p=0,03).

En el momento en que 77 pacientes de los dos brazos asignados a dolutegravir en monoterapia alcanzaron las 48 semanas, 8 de ellos experimentaron fracaso virológico. De los 8 pacientes, a 6 se les realizó con éxito estudios de resistencia genotípica y en 3 pacientes se detectó la presencia de mutaciones de resistencia en la integrasa (N155H, R263K y S230R). Los tres pacientes comenzaron de nuevo a tomar una terapia triple estándar y pudieron alcanzar de nuevo la indetectabilidad viral en el plazo de las 12 semanas. El estudio tuvo que interrumpirse de forma prematura dado que entre las reglas de interrupción se incluyó la detección de mutaciones de resistencia nuevas en la integrasa en dos o más pacientes.

No se pudo determinar de manera clara factores de riesgo asociados al rebote viral. Entre aquellos pacientes que tuvieron un fracaso virológico, el tiempo transcurrido tomando tratamiento antirretroviral osciló entre 2 y 14 años; la determinación más elevada de carga viral osciló entre 7.420 y 99.270 copias/mL; y antes de cambiar a dolutegravir en monoterapia estaban tomando regímenes estándar basados en dolutegravir, rilpivirina (Edurant®), efavirenz (Sustiva®) o nevirapina (Viramune®) más dos análogos de nucleósido/nucleótido. Todos los pacientes comunicaron una adherencia óptima al tratamiento antirretroviral.

En sus conclusiones los autores de este estudio señalan que, a pesar de que la monoterapia con dolutegravir se mostró no inferior a un tratamiento estándar a la semana 24, el fracaso virológico se produjo transcurridas las 24 semanas provocando el desarrollo de mutaciones de resistencia en la integrasa en tres pacientes. Por lo tanto, la barrera genética de dolutegravir frente al desarrollo de resistencia resulta insuficiente para poder utilizar este fármaco como monoterapia de mantenimiento. 

También en la misma edición de la CROI un grupo de investigadores de Barcelona (España), Múnich (Alemania) y Montreal (Canadá) presentaron los resultados de un estudio retrospectivo que quiso evaluar la tasa de fracaso virológico con o sin el desarrollo de mutaciones de resistencia genotípica en personas que habían recibido una monoterapia con dolutegravir en tres grandes cohortes de pacientes. Además, el estudio quiso caracterizar las vías de desarrollo resistencia en la integrasa en el fracaso virológico y describir la evolución de la infección en los pacientes con fracaso virológico a dolutegravir en monoterapia.

El análisis retrospectivo incluyó a pacientes que habían cambiado su terapia triple supresora por 50mg de dolutegravir en monoterapia una vez al día. Fueron excluidos del análisis aquellos pacientes con fracaso virológico previo a un régimen que contuviese un inhibidor de la integrasa y que hubieran desarrollado mutaciones de resistencia genotípica en la integrasa. En este ensayo se definió fracaso virológico como dos determinaciones consecutivas de carga viral superiores a 50 copias/mL.
El análisis incluyó un total de 122 pacientes con el VIH pretratados –el 1,17% del total de pacientes atendidos en las tres cohortes, 44 de Barcelona, 52 de Múnich y 26 de Montreal– que habían cambiado su tratamiento por dolutegravir en monoterapia de mantenimiento en la práctica clínica habitual.

Los resultados muestran que de los 122 pacientes en monoterapia con dolutegravir 11 experimentaron fracaso virológico (9%; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 6-18%) de los cuales 9 (81%) desarrollaron mutaciones de resistencia genotípica en la integrasa. Entre las características basales de los 11 pacientes con fracaso virológico, se incluye una mediana de edad de 50 años (rango intercuartil [RIC]: 48-56); un 27% fueron mujeres (27%); la mediana de tratamientos antirretrovirales anteriores y de fracaso virológico fueron 7 (rango: 1-11) y 3 (rango: 0-8), respectivamente.

Dolutegravir fue el primer inhibidor de la integrasa del historial de tratamientos para 5 pacientes (45%). Un total de 8 pacientes (72%) de los 11 con fracaso virológico habían logrado mantener su carga viral indetectable hasta ese momento durante más de tres años. La adherencia al tratamiento fue inferior a un 95% en solo 4 de los 11 pacientes con fracaso virológico. La mediana de tiempo transcurrido desde el fracaso virológico hasta la realización de la prueba de resistencia genotípica fue de 5 semanas (RIC: 3-14).

Las vías de desarrollo de mutaciones de resistencia en la integrasa seleccionadas por dolutegravir en los 9 de los 11 pacientes con fracaso virológico fueron distintas: 92Q/155H en 1 paciente; 97A/155H en 1 paciente; 155H/148R en 1 paciente; 118R en 2 pacientes; 148K en 1 paciente; 148H en 2 pacientes; y 148R en 1 paciente.  

Tras el fracaso virológico los 9 pacientes con mutaciones de resistencia genotípica seleccionadas por dolutegravir fueron rescatados con diferentes pautas de tratamiento entre las que se incluyen darunavir/cobicistat (Rezolsta®); dolutegravir/lamivudina; darunavir/cobicistat y maraviroc (Celsentri®); darunavir/cobicistat junto con tenofovir-TDF/emtricitabina (Truvada) o tenofovir-TAF/emtricitabina (Descovy®). A un paciente, cuyas determinaciones de carga viral en el momento de fracaso virológico fueron de 57 y 51 copias/mL), se lo mantuvo en monoterapia con dolutegravir. De los 9 pacientes, en 8 se logró reducir de nuevo la carga viral por debajo de las 50 copias/mL y en el paciente restante, la determinación de carga viral no estuvo disponible en el momento del análisis.

A los 2 pacientes que no desarrollaron mutaciones de resistencia genotípica en la integrasa en el momento del fracaso virológico se los mantuvo en monoterapia con dolutegravir tras el fracaso: uno de ellos logró la supresión virológica y en otro tuvo una carga viral de 56 copias/mL en el momento del análisis.

El porcentaje de fracaso virológico entre los pacientes de estas tres cohortes que cambiaron a una monoterapia de mantenimiento basada en dolutegravir fue del 9%. En sus conclusiones, los autores de este estudio señalan que la selección de mutaciones de resistencia genotípica en personas con fracaso virológico a monoterapia con dolutegravir es rápida y elevada. Ni la adherencia al tratamiento ni el periodo de tiempo de inducción previo hasta alcanzar la indetectailidad viral parecen justificar los fracasos virológicos a dolutegravir en monoterapia.

Tomados en su conjunto los datos de ambos estudios todo parece indicar que la estrategia de simplificar el tratamiento con una monoterapia de mantenimiento basada en dolutegravir no estaría justificada sobre la base del potencial riesgo de fracaso virológico y desarrollo de mutaciones de resistencia.

En consonancia con los resultados de estos estudios, en un editorial de la revista Antiviral Therapy publicado a finales de 2016, los doctores Joel Gallant y Jeremy Sugarman consideran que no es ético utilizar dolutegravir como monoterapia mantenimiento en la práctica clínica habitual. Según ambos investigadores, resulta mucho más apropiado, en el contexto de la simplificación del tratamiento, utilizar un régimen de mantenimiento basado en dolutegravir y lamivudina, un analógo de nucleósido con un perfil de tolerancia y del que se dispone versión genérica. De hecho, en la misma edición de CROI, se presentaron los resultados de un estudio francés (ANRS 167 Lamidol) que ha mostrado que en pacientes sin fracaso virológico previo cambiar una triterapia estándar por una biterapia formado por dolutegravir y lamivudina logra mantener la indetectabilidad viral durante más de 40 semanas.

Fuente: Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Wijting I, Rokx C, Boucher CAB et al. Dolutegravir as maintenance monotherapy for HIV-1: a randomized clinical trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 451LB, 2017.

Blanco JL, Oldenbuettel O, Thomas R et al. Pathways of Resistance in Sujects Failing Dolutegravir Monotherapy. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 42LB, 2017.

Joly V et al. Promising results of dolutegravir + lamivudine maintenance in ANRS 167 Lamidol trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 458, 2017.

Gallant J and Sugarman J. Dolutegravir monotherapy: when should clinical practice be clinical research? Antiviral Therapy. 15 December 2016 (online ahead of print).

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