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CROI 2014: Raltegravir gana ventaja a atazanavir/ritonavir y darunavir/ritonavir en un estudio ACTG

El uso del inhibidor de la integrasa se asocia con menos interrupciones del tratamiento y fracasos virológicos

Durante la pasada 21 Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada recientemente en Boston (EE UU), se dieron a conocer los resultados de un estudio que comparó cara a cara el inhibidor de la integrasa raltegravir (Isentress®) con dos inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir (Norvir®) ampliamente utilizados en el tratamiento de inicio de la infección por VIH: darunavir (Prezista®) y atazanavir (Reyataz®), todos ellos administrados junto tenofovir/emtricitabina (Truvada®).

Aunque las tres pautas antirretrovirales mostraron una eficacia virológica similar, raltegravir se mostró superior a ambos inhibidores de la proteasa de acuerdo con un criterio de valoración que combinó eficacia virológica y tolerabilidad. Tomando como criterio de valoración la tolerabilidad, atazanavir/ritonavir se mostró inferior a raltegravir y darunavir/ritonavir, y de acuerdo con el criterio de valoración que combinó eficacia virológica y tolerabilidad, darunavir se mostró superior a atazanavir/ritonavir.

Raltegravir fue el primer antirretroviral comercializado de la clase de los inhibidores de la integrasa, una familia de fármacos de la que en la actualidad ya se disponen dos medicamentos más: elvitegravir (incluido en Stribild®) y dolutegravir (Tivicay®). Desde su aprobación en Europa a finales de 2007, primero en pacientes pretratados y dos años más tarde en el tratamiento de inicio (véanse La Noticia del Día 24/12/07 y 17/09/09), raltegravir ha ido mostrado tanto en la práctica clínica como en los ensayos clínicos post-comercialización una óptima eficacia, una buena tolerabilidad y un óptimo perfil farmacocinético que le confiere una baja probabilidad de desarrollar interacciones medicamentosas. Sin embargo, y probablemente como consecuencia de una política equivocada de precio desde su aprobación –que ha supuesto una barrera para una prescripción más amplia–, raltegravir ha quedado relegado a segunda o tercera línea de tratamiento y su uso en el inicio es apenas testimonial.

Ahora, los resultados del estudio ACTG A5257, además de confirmar la excelente eficacia y tolerabilidad del fármaco, podrían reforzar todavía más su posición en las guías clínicas del tratamiento del VIH. Asimismo, dichos resultados tienen incluso más valor teniendo en cuenta que proceden de un estudio ACTG (siglas en inglés de Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida), es decir un ensayo clínico que se lleva a cabo de forma independiente por los Institutos Nacionales de Salud de EE UU, lo que en principio descarta el sesgo comercial.

El estudio incluyó a 1.809 pacientes con VIH que nunca habían tomado tratamiento antirretroviral que fueron distribuidos de forma aleatoria en tres grupos a los que se administró tenofovir/emtricitabina junto con raltegravir; darunavir/ritonavir; o atazanavir/ritonavir. Los pacientes recibieron un seguimiento durante 96 semanas. La edad media de los participantes fue de 37 años y una cuarta parte eran mujeres. En cuanto al origen étnico, un 34% eran caucásicos; un 42%, afroamericanos; y un 22%, hispanos. A nivel basal, los pacientes tuvieron una carga viral de 40.000 copias/mL –aunque un 31% presentaba un nivel por encima de las 100.000 copias/mL– y un promedio en el recuento de CD4 de 308 células/mm3.

Un 92% de los participantes finalizaron el estudio, con tasas similares en los tres grupos de tratamiento. Se permitió a los participantes cambiar a los otros grupos de tratamiento en caso de desarrollar toxicidad asociada a los medicamentos.

Los resultados muestran que, a las 96 semanas, la tasa de pacientes con carga viral indetectable (<50 copias/mL) fue de 94% en el grupo de personas que iniciaron el tratamiento con raltegravir; de 89% en el grupo que empezó con darunavir/ritonavir; y de 88%, en el grupo que inició con atazanavir/ritonavir. La diferencia observada entre los tres grupos no fue estadísticamente significativa.

Se definió fracaso virológico como dos determinaciones de la carga viral por encima de 1.000 copias/mL en los primeros seis meses, o por encima de 200 copias/mL durante el resto del estudio. De acuerdo con esta definición, raltegravir se mostró un poco mejor que darunavir, con una diferencia absoluta de 5,6% en la tasa de fracaso virológico que fue estadísticamente significativa.

Sin embargo, en términos de interrupciones del tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios, atazanavir tuvo una clara desventaja en comparación con los otros dos fármacos. La tasa de interrupción por toxicidad asociada a atanazavir/ritonavir –16% a la semana 96– fue un 13% peor que la observada con raltegravir y un 9,2% peor a la observada con darunavir/ritonavir. A su vez, la tasa de interrupción por toxicidad asociada a darunavir fue un 3,6% peor que la observada con raltegravir. Todas estas diferencia fueron estadísticamente significativas. Sólo un 1% de los participantes (n=8) a los que se administró raltegravir interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios.

La principal razón por la que atazanavir se mostró peor en términos de toxicidad fue que los 47 participantes interrumpieron como consecuencia de la ictericia (coloración amarilla en la piel y/o los ojos), un efecto secundario bien conocido asociado a dicho fármaco. Este efecto adverso, causado por una acumulación de la bilirrubina en el organismo, por lo general se considera inocuo, aunque puede causar a muchos pacientes problemas con su apariencia. Además, se registraron 25 interrupciones como consecuencia de los síntomas gastrointestinales en el grupo de pacientes que recibieron atazanavir/ritonavir, y 14 en el grupo de participantes a los que se administró darunavir/ritonavir, en comparación con sólo 2 en el grupo que tomó raltegravir.

Cuando ambos parámetros de medición –fracaso virológico e interrupción por toxicidad– se combinaron en una definición más general de fracaso de tratamiento, raltegravir se mostró un 15% mejor que atanazavir/ritonavir y un 7,5% que darunavir/ritonavir. Cuando se incluyó también en la definición de fracaso de tratamiento la posibilidad de cambiar de fármacos como consecuencia de la toxicidad, entonces la eficacia general a la semana 96 fue de un 80% en el grupo de raltegravir; un 73% en el grupo de darunavir/ritonavir; y un 63% en el grupo de atazanvir/ritonavir. Todas esas diferencias se mostraron estadísticamente significativas de acuerdo con la definición predeterminada de superioridad en el estudio.

El único aspecto en el que raltegravir mostró una cierta desventaja fue el relacionado con las resistencias: un total de 18 participantes (3%) que lo tomaron adquirieron mutaciones de resistencia a fármacos en comparación con un 1,5% de los pacientes que recibieron atazanavir/ritonavir y un 0,8% de los participantes a los que administró darunavir/ritonavir. Un total de 11 pacientes desarrollaron mutaciones de resistencia especificamente a raltegravir en comparación con sólo 3 a atazanavir y ninguno a darunavir.

Los pacientes a los que se administró darunavir tuvieron aumentos en los recuentos de células CD4 algo inferiores a los observados en pacientes que tomaron los otros dos fármacos (256 células/mm3 en comparación con 284 con atazanavir y 288 con raltegravir), aunque la diferencia no pareció mostrarse estadísticamente significativa.

Tal como era de esperar, los participantes que tomaron inhibidores de la proteasa experimentaron incrementos superiores en los niveles de colesterol y triglicéridos en comparación con los pacientes que recibieron raltegravir, aunque no se observaron cambios en el cociente LDL/HDL (colesterol ‘malo’/colesterol ‘bueno’). Los análisis de otros efectos secundarios están en curso.

Tomados en su conjunto, los resultados de este estudio podrían propiciar cambios en las recomendaciones para la primera y la segunda línea de tratamiento en las guía clínicas. En la actualidad, las directrices oficiales de tratamiento recomiendan los tres fármacos como preferentes en el tratamiento de inicio en combinación con tenofovir/emtricitabina. El no análogo de nucleósido efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®) se recomienda también para pacientes naive; sin embargo, en un estudio que realizó un seguimiento de los participantes durante cinco años, raltegravir se mostró significativamente mejor que efavirenz a la hora de mantener la carga viral indetectable de manera sostenida (véase La Noticia del Día 12/06/12).

Las recomendaciones españolas del Grupo de Estudio del Sida (GeSIDA) y el Plan Nacional sobre el Sida (PNS) también recomiendan dichos fármacos en el tratamiento de primera línea de la infección por VIH, aunque también incluyen en no análogo de nucleósido rilpivirina (Edurant®; también en Eviplera®), la combinación de antirretrovirales a dosis fijas Stribild® (elvitegravir/ritonavir, tenofovir y emtricitabina) y  el inhibidor de la integrasa –todavía no comercializado en España– dolutegravir (Tivicay®).

En definitiva, teniendo en cuenta que este estudio ACTG ha mostrado la superioridad de raltegravir frente a darunavir/ritonavir y atazanavir/ritonavir; y la superioridad de darunavir/ritonavir frente a atazanavir/ritonavir (de acuerdo con el criterio de valoración que combinó eficacia virológica y tolerabilidad), es muy probable que las futuras revisiones de las guías clínicas del tratamiento del VIH incorporen toda esta evidencia científica y permitan reforzar la posición de raltegravir en la primera línea de tratamiento, algo que debería ir acompañado, además, de una disminución de su precio que favoreciera un uso mayor de dicho fármaco.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Landovitz RJ, Ribaudo HJ, Ofotokun I, et al. Efficacy and Tolerability of Atazanavir, Raltegravir, or Darunavir with FTC/Tenofovir: ACTG 5257. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Boston, abstract 85, 2014.

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