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Las interrupciones de tratamiento en los estudios de la cura del VIH se asocian con un mayor riesgo de eventos no sida

Las interrupciones se deberían limitar a periodos cortos de tiempo, con una selección cuidadosa de los participantes, un estrecho seguimiento de la carga viral y con criterios estrictos de reanudación del tratamiento

Un estudio español, cuyos resultados se han publicado en la revista AIDS, ha revelado que las personas con el VIH que se habían sometido a interrupciones del tratamiento antirretroviral en ensayos dirigidos a evaluar estrategia de cura funcional del VIH tenían un mayor riesgo de desarrollar enfermedades graves no relacionadas con el sida a largo plazo, como cáncer, enfermedades hepáticas y renales, en comparación con los pacientes que nunca interrumpieron el tratamiento antirretroviral.

Las interrupciones analíticas del tratamiento (IAT) se utilizan en estudios de investigación sobre la cura funcional del VIH o en el desarrollo de vacunas terapéuticas, y se deben realizar garantizando la máxima seguridad posible de las personas voluntarias que participan en dichos estudios. Las principales preocupaciones relacionadas con las IAT son los rebotes virológicos, el desarrollo de resistencias o experimentar infección sintomática. Existe también el riesgo potencial de transmisión del VIH si se produce un rebote virológico y no se toman medidas preventivas adecuadas. Se dispone de un documento de consenso realizado por un panel de expertos (véase La Noticia del Día 22/05/2019) en el que se establecen una serie de recomendaciones para realizar de forma adecuada las IAT, como que se lleven a cabo en personas con el VIH con buen estado de salud y niveles de CD4 superiores a 500 células/mm3, que no tengan coinfecciones activas, cánceres (especialmente los definitorios de sida), otras enfermedades definitorias de sida, enfermedad cardiovascular, etc.

Con el objetivo de ofrecer más evidencia sobre esta cuestión, un equipo de investigadores del Hospital Clínic de Barcelona (España) realizó un estudio de cohorte de un solo centro en el que se comparó a 146 pacientes que habían participado en 10 ensayos clínicos que incluyeron en su diseño interrupciones analíticas de tratamiento con un grupo similar de control de 45 pacientes que nunca habían interrumpido el tratamiento.

Los diez estudios que incluían IAT tuvieron lugar entre 1999 y 2018, con un seguimiento para la observación de enfermedades hasta finales de 2019. Tres eran estudios iniciales de interrupción del tratamiento sin medicación adicional, con resultados publicados entre 1999 y 2003. Dos de ellos, publicados en 2003 y 2004, se referían al uso temprano de fármacos citostáticos (hidroxiurea y micofenolato) para ver si tenían algún efecto sobre la replicación de las células infectadas por el VIH en curso. Los otros cinco eran estudios de vacunas terapéuticas, cuatro de inoculaciones únicas y uno que incluía varias vacunaciones durante 12 meses, con resultados publicados entre 2005 y 2020.

La duración de las interrupciones analíticas del tratamiento antirretroviral y los criterios para finalizarlas fueron muy diversos entre los distintos estudios. En los primeros ensayos se utilizó generalmente el descenso del recuento de CD4 como criterio para la reanudación del tratamiento; en los posteriores se usó el aumento de la carga viral por encima de un umbral específico o que esta fuera detectable un número determinado de veces. Por este motivo, los primeros estudios de interrupción del tratamiento solían incluir periodos más largos de ausencia de terapia antirretroviral, lo que puede influir en los resultados.

La media de edad de los pacientes era de algo más de 40 años, siendo el 22% mujeres. Todos los participantes habían sido diagnosticados por el VIH hacía 21 años y habían empezado la terapia antirretroviral por primera vez 2,2 años después del diagnóstico. Como era de esperar, el tiempo tomando tratamiento antirretroviral fue menor en los pacientes que habían tenido IAT (13 años) que en el grupo de control (16 años), aunque no fue una diferencia estadísticamente significativa. Del mismo modo, el tiempo que pasaron con una carga viral indetectable fue ligeramente inferior, pero no de forma significativa (11,5 años en el grupo IAT frente a 12,2 años en el grupo control).

La mediana de recuento de CD4 más baja fue de 430 células/mm3 y fue la misma en ambos grupos, por lo que no se trataba de personas que hubieran experimentado una inmunosupresión definitoria de sida. La carga viral más alta en los pacientes con IAT fue de algo más de 41.000 copias/mL, en comparación con casi 23.000 copias/mL en el grupo de control, aunque este dato tampoco fue significativo.

Se excluyó del estudio a las personas con hepatitis C, y aunque no se descartó a las personas con infección por hepatitis B crónica, solo se incluyó a tres participantes con esta enfermedad, pero no se puede atribuir a ellos la mayor tasa de enfermedad hepática en el grupo de interrupción analítica del tratamiento antirretroviral.

En cuanto a los resultados, se hospitalizó al 38% de los pacientes por una afección no asociada a sida durante el periodo de seguimiento, 53 (42%) en el grupo de interrupción analítica del tratamiento antirretroviral y 10 (22%) en el grupo de control, una diferencia estadísticamente significativa (p= 0,015). El número total de eventos clínicos (algunos pacientes tuvieron múltiples eventos) fue de 85 en el grupo IAT y de 23 en el grupo de control.

Tras ajustar por los distintos criterios del estudio (edad, sexo, indicadores clínicos, etc.), las probabilidades de desarrollar un evento no asociado a sida fueron cuatro veces mayores en los pacientes sometidos a interrupciones analíticas del tratamiento que en los controles. El riesgo fue similar independientemente de si el periodo de seguimiento en el que se determinó la aparición de los eventos en los pacientes sometidos a la interrupción analítica del tratamiento fue a partir del momento en que iniciaron el tratamiento antirretroviral, o solamente desde el momento en que lo reanudaron tras la interrupción. El riesgo de eventos parecía más o menos similar en los primeros seis años desde el inicio de la terapia antirretroviral o el final de la interrupción del tratamiento, pero luego comenzó a divergir.

No se registraron diferencias significativas entre los pacientes que habían tenido una IAT de más de un año de duración y aquellos cuya interrupción del tratamiento había durado menos de un año, aunque, como se ha señalado, los estudios que incluían IAT más largas tendían a ser anteriores.

En cuanto a las patologías específicas, el 21% de las enfermedades no asociadas a sida observadas en el grupo de interrupción analítica del tratamiento antirretroviral fueron cánceres no definitorios de sida (18 eventos), frente a solo el 4% en el grupo de control (un solo evento). Por otra parte, en el grupo de control no se registraron eventos asociados a enfermedad hepática ni insuficiencia renal terminal, pero estas patologías representaron respectivamente el 8% y el 9% de los eventos en el grupo de interrupción del tratamiento frente al VIH.

En cambio, las enfermedades cardiovasculares representaron el 29% de los eventos (n= 25) en el grupo de IAT frente al 39% (n= 9) en el grupo de control. Asimismo, el 25% de los eventos (n =21) en el grupo de interrupción analítica del tratamiento y el 48% (n= 11) en el grupo control fueron a causa de infecciones. Sin embargo, esto se debe situar en el contexto de una mayor proporción general de eventos en el grupo de interrupción del tratamiento antirretroviral.

En resumen, el estudio reveló que, durante un periodo de casi 20 años, los pacientes que se habían sometido a una interrupción analítica del tratamiento antirretroviral registraron cuatro veces más probabilidades de desarrollar un evento grave no asociado a sida que los que no habían interrumpido el tratamiento. Por otro lado, mientras que el número de eventos cardiovasculares y de enfermedades infecciosas fue ligeramente superior en el grupo de control, el número de cánceres fue notablemente mayor en el grupo de interrupción del tratamiento, al igual que las enfermedades hepáticas y la insuficiencia renal terminal.

Es preciso remarcar que se trata de un estudio pequeño; en particular, el grupo control tenía menos de un tercio del tamaño del grupo de interrupción del tratamiento. Además, hay que señalar que el grupo de ITA también era muy diverso en cuanto al tiempo de interrupción del tratamiento antirretroviral y los criterios de reanudación, lo que significa que es necesario realizar una investigación más sistemática en un grupo más amplio.

Como conclusión, los investigadores señalan que su estudio es el primero de sus características que ha comparado lo que sucede a los pacientes que se han sometido a una interrupción voluntaria del tratamiento durante un periodo de 20 años. Sus hallazgos no deberían ser considerados como una indicación para dejar de realizar estudios sobre interrupción analítica de la terapia antirretroviral. No obstante, las interrupciones de tratamiento se deben limitar a periodos cortos (un máximo de 16 semanas), debe realizarse una selección cuidadosa de los participantes, un estrecho seguimiento de la carga viral y establecer criterios estrictos de reanudación del tratamiento.

Fuente:Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).

Referencia:Richart V, Fernández I, de Lazzari E, et al. High rate of long-term clinical events after ART resumption in HIV-positive patients exposed to antiretroviral therapy interruption, AIDS: August 20, 2021 - Volume - Issue - doi: 10.1097/QAD.0000000000003058

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