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CROI 2015: El inicio temprano del tratamiento antirretroviral puede reducir los reservorios, pero no los elimina

En la conferencia también se abordó la necesidad de buscar marcadores biológicos relacionados con la posibilidad de que la persona consiga retrasar lo máximo posible el repunte de carga viral si abandona el tratamiento

El inicio de la terapia antiretroviral muy poco después de producirse la infección puede reducir el tamaño de los reservorios de VIH y retrasar el rebote de carga viral si se interrumpe el tratamiento, según se extrae de los resultados de varias presentaciones realizadas en la última edición de la conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) que tuvo lugar recientemente en la ciudad de Seattle (EE UU). Estos hallazgos están en consonancia con los presentados en la anterior edición de la conferencia (véase La Noticia del Día 02/04/2014).

Uno de los estudios presentados sobre el inicio temprano del tratamiento fue el CHER, que contó con más de 400 niños que se habían infectado por VIH por vía vertical en Sudáfrica. Los participantes tenían, como máximo, 12 semanas de edad en el momento de entrar en el ensayo y un porcentaje de CD4 superior al 25%. Los niños fueron distribuidos de forma aleatoria a empezar la terapia de forma inmediata (que se prolongaría durante 40 o 96 semanas) o retrasar el inicio hasta que presentaran signos de progresión de la infección.

Aunque en anteriores presentaciones de resultados del estudio CHER ya se había informado de que el inicio temprano del tratamiento antirretroviral era capaz de reducir en un 76% la mortalidad en comparación con un inicio tardío, en la CROI se presentaron datos de un subestudio de CHER, que contó con un total de 247 niños que recibían terapia antirretroviral y mantuvieron una carga viral indetectable durante un mínimo de 24 semanas.

Se tomaron muestras cada 12 semanas para medir el ADN del VIH empleando un test con una sensibilidad de 1 copia por cada 100.000 células mononucleares de la sangre periférica (PBMC). Los niños que empezaron pronto el tratamiento presentaron un reservorio viral significativamente menor (es decir, menos cantidad de ADN proviral en las células inmunitarias) que los que lo empezaron más tarde (mediana de 27 frente a 100 copias por cada 100.000 PBMC, de forma respectiva).

También se observó que al interrumpir el tratamiento, los niveles de ADN proviral aumentaron, como era de esperar, y a la semana 248, fueron similares en los tres grupos (los niños que interrumpieron el tratamiento a la semana 40, los que lo hicieron a la semana 96 y los que retrasaron el inicio del tratamiento hasta presentar signos de la infección), lo que señala que el beneficio del inicio temprano de la terapia puede perderse cuando se interrumpe.

El estudio descubrió que entre los factores relacionados con un menor tamaño del reservorio viral estuvieron la menor edad al inicio de la terapia temprana, un mayor tiempo acumulado en tratamiento y un mayor tiempo con carga viral indetectable. Además, también se observó que tener un elevado nivel de ADN de citomegalovirus (CMV) al inicio fue un factor relacionado con un mayor reservorio de VIH. Este resultado, junto con el de otro estudio, sugiere que la replicación del CMV podría ayudar a mantener la estabilidad del reservorio de ADN del VIH. Por su parte, el estado serológico (es decir, la presencia de anticuerpos que den positivo o negativo en la prueba) no constituyó un factor significativo de predicción del tamaño del reservorio de VIH. Los autores del estudio confían en que sus resultados puedan resultar útiles a la hora de diseñar futuras intervenciones terapéuticas.

Un aspecto a destacar es que los niños en este estudio iniciaron el tratamiento de forma temprana en comparación con el periodo que suele transcurrir de forma habitual entre el diagnóstico y el comienzo de la terapia, pero incluso los que alcanzaron un nivel indetectable de ADN del VIH empezaron a tomar los antirretrovirales entre las 6 y 7 semanas de vida, mientras que el caso de la “niña de Mississippi” (que mantuvo una carga viral indetectable durante más de dos años sin medicación) inició su terapia antirretroviral apenas 30 horas después de nacer (véase La Noticia del Día 11/07/2014)

En la CROI 2015 también se presentaron los resultados de otro estudio sobre el efecto del inicio temprano del tratamiento en población infantil -IMPAACT P1030- en el que participaron 9 niños y 9 niñas que habían adquirido el VIH por vía perinatal. Parte de los participantes iniciaron el tratamiento antes de las 6 semanas de edad y el resto, después de esa fecha.

La mediana de edad en el momento de empezar el tratamiento fue de algo menos de 6 semanas en el caso de los cinco niños incluidos en el grupo de tratamiento temprano y de 11 semanas en el grupo de 13 niños de tratamiento posterior. Tras iniciar la toma de antirretrovirales, se observó que los niveles de ADN viral se redujeron con mayor rapidez en el grupo de tratamiento más temprano que en el otro.

También se analizaron unas partículas de ADN virales no integradas en las células conocidas como anillos 2-LTR (siglas en inglés de repetición terminal larga). El 83% de los niños presentaban estas partículas al inicio, porcentaje que se redujo al 69% a la semana 24 y al 57% a la semana 48. Sin embargo, a la semana 96 volvieron a alcanzar el 83%. Según el estudio, los niveles de estos anillos 2-LTR tras el inicio de la terapia fueron notablemente menores entre los niños tratados antes de la semana 6.

Según los autores, sus hallazgos demuestran que en los dos primeros meses de vida tras la infección perinatal, se genera un gran grupo de células infectadas por VIH. Esto podría tener implicaciones a la hora de determinar la combinación antirretroviral para los niños, incluyendo enfoques inmunoterapéuticos destinados a conseguir una remisión prolongada del virus.

En lo que respecta al inicio del tratamiento de forma temprana en adultos, se presentaron resultados procedentes de la cohorte francesa ANRS PRIMO sobre un modelo de los descensos a corto y largo plazo de los reservorios de ADN del VIH asociado a células. En el análisis participaron 327 personas que iniciaron su tratamiento antirretroviral durante la fase de infección primaria (mediana: 41 días tras la infección) y mantuvieron una carga viral indetectable durante más de 2 años. Los participantes fueron en su mayoría hombres (más del 80%), con una mediana de edad de 36 años e iniciaron el tratamiento a los 15 días, al mes y a los tres meses después de la infección.

El inicio más temprano del tratamiento tras la infección se relacionó con un descenso más rápido del reservorio de ADN viral durante los primeros 8 meses de tratamiento. A partir de ese momento, los niveles siguieron disminuyendo, pero de forma más pausada, con descensos similares con independencia del momento de iniciar el tratamiento. El modelo matemático utilizado a partir de los datos predijo que tras cinco años de tratamiento ininterrumpido, los niveles de ADN del VIH serían significativamente menores en el caso de las personas que empezaron el tratamiento a los 15 días de la infección, en comparación con los que lo hicieron 3 meses después. Según los autores, estos resultados ofrecen un argumento a favor de iniciar la terapia lo antes posible tras la infección.

Hasta la fecha la única manera de saber si se ha producido una remisión de la infección (o una “cura funcional”) consiste en interrumpir la medicación. Sin embargo, no deja de ser una estrategia que entraña riesgos ya que, tal y como se ha visto en los estudios mencionados en este artículo, se produce un rebote de la carga viral tarde o temprano. Por este motivo, se están buscando marcadores biológicos que permitan predecir qué personas experimentarán el rebote de la carga viral y cuáles tendrán más probabilidades de disfrutar de una remisión prolongada de la carga viral sin tratamiento.

En este sentido, un equipo de investigadores de la facultad de medicina de Harvard decidió comprobar si existía alguna relación entre el tiempo transcurrido hasta producirse un rebote de la carga viral y el tamaño del reservorio viral previo al tratamiento. Para ello contaron con 124 personas que participaban en 5 estudios organizados por el Grupo de Ensayos Clínicos sobre el Sida (ACTG).

Veinte de estas personas habían iniciado la terapia durante la fase de infección aguda y 104 durante la fase de la infección crónica. Todas ellas alcanzaron una carga viral indetectable antes de interrumpir el tratamiento antirretroviral. Antes de dejar de tomar la terapia, las personas tratadas en la fase aguda presentaban unos niveles menores de ARN del VIH asociado a células. Sin embargo, no hubo diferencias en lo referente a ADN viral asociado a células o viremia residual.

La mayor parte de los participantes experimentó un rebote de la carga viral a la semana 4, pero se observó que los que iniciaron antes el tratamiento sufrieron el rebote más tarde. Tras doce semanas sin tratamiento, el 13% de las personas en el grupo que inició antes la terapia seguía con carga viral indetectable, frente al 3% en el grupo que la inició durante la infección crónica.

El tener unos niveles más elevados de ARN viral asociado a células fue un factor relacionado de forma significativa con un menor tiempo con carga viral indetectable tras dejar el tratamiento. La proporción de personas con una viremia residual detectable fue significativamente mayor entre las personas que presentaron un rebote viral más tardío (47% si el rebote se produjo antes de 4 semanas frente a 29% si el rebote se produjo entre la semana 5 y 8 sin tratamiento y 8% si se produjo más allá de la semana 8). Sin embargo, no se apreció ninguna relación significativa entre los niveles de ADN viral en las células y el tiempo transcurrido hasta el rebote de la carga viral.

Según los autores, este estudio proporciona indicios de que el número de copias de ARN viral tanto en células como plasma podría suponer un marcador surrogado de la posibilidad de conseguir una remisión prolongada de la carga viral al interrumpir el tratamiento. Cuando más bajo sea, más se retrasará el momento de un posible rebote de la carga viral sin tratamiento.

Por su parte, otro equipo de investigadores buscó otros posibles marcadores de predicción de rebote de carga viral entre los participantes en el ensayo SPARTAC. Este estudio contó con 367 personas que se encontraban en fase de primoinfección en el momento de entrar en el mismo. Los participantes recibieron terapia de forma temprana durante 12 o 48 semanas y luego interrumpieron el tratamiento o bien retrasaron su inicio en consonancia con su nivel de CD4. En el grupo de 48 semanas, el 14% de los participantes seguía teniendo una carga viral indetectable 12 meses más tarde.

En las conclusiones de sus análisis, el equipo de investigadores señaló que si el sistema inmunitario muestra signos de agotamiento, dicho grado de agotamiento (determinado a partir de la medida de los niveles de los marcadores PD-1, LAG-3 y TIM-3 antes de iniciar la terapia y no en el momento de la interrupción) podría predecir el rebrote de la carga viral. Esto sugiere que el bloqueo de estos receptores de la infección por VIH podría constituir una estrategia terapéutica a estudiar.

Fuente: HIVandHepatitis/Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Payne, S Watters, M Hsaio, et al. Early ART and Sustained Virological Suppression Limits HIV Proviral DNA Reservoir: CHER Evidence. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 35.
SG Weibel, C Anderson, SR Var, et al. Detectable CMV in PBMC Is Associated With Slower HIV DNA Decay During Suppressive ART. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 375.
P Uprety, K Rainwater-Lovett, EG Chadwick, D Persaud, et al. Decay Rate and HIV-1 DNA Reservoir Size Following Early Infant Antiretroviral Therapy. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 374.
J Ghosn, M Laanani, A Essat, et al. The Earlier cART Is Initiated During PHI, the More Intracellular HIV-DNA Decreases. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 373.
B Etemad, H Ahmed, E Aga, J Li, et al. The Size of the Active HIV Reservoir Predicts Timing of Viral Rebound. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 110LB.
J Hurst, J Williams, JP Thornhill, J Frater, et al. Biomarkers to Predict Viral Rebound at Antiretroviral Therapy Interruption in SPARTAC. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 23-24, 2015. Abstract 111LB.

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