El fármaco, aunque sería seguro y bien tolerado, podría afectar al transporte tubular renal, aunque no se espera que dicho efecto desencadene daños renales
En el marco de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2017), que se está celebradando esta semana en Seattle (EE UU), se ha presentado un estudio de fase II en el cual el inhibidor de la integrasa en investigación bictegravir (también conocido como GS-9883) lograría una eficacia similar a la de dolutegravir (Tivicay®, también en Triumeq®) en personas sin experiencia en tratamientos. Además de la presentación en la CROI, los resultados del estudio han sido publicados en The Lancet HIV.
Los inhibidores de la integrasa son una familia de antirretrovirales altamente eficaces y, en general, bien tolerados. Por ello suelen encontrarse entre los tratamientos de primera línea recomendados por las principales sociedades científicas occidentales. Bictegravir solo precisa de una toma diaria y no es necesario usarlo junto a un potenciador farmacocinético. En estudios preclínicos previos y en un pequeño estudio de fase Ib, bictegravir se mostró altamente eficaz y tolerable (véase La Noticia del Día 13/07/2016), lo que llevó al diseño del presente estudio de fase II.
Antes de los resultados del estudio, se realizó una presentación de los hallazgos de la fase I de investigación (seguridad y farmacocinética). En ella se estableció la seguridad y tolerabilidad en todas aquellas dosis en el rango entre los 5 y los 600mg. También se describió cómo bictegravir inhibe el transporte tubular renal, lo que disminuye los niveles de creatinina y conlleva una disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). A juicio del Dr. Joseph Custodio, autor de la presentación, dicha alteración del transporte no debería considerarse un daño renal real. No obstante, será importante valorar el impacto renal de bictegravir a lo largo de su desarrollo clínico y –si esta tiene lugar– tras su comercialización.
Bictegravir se metaboliza a partes iguales por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y por la de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A (UGT1A1). Ello lo haría poco susceptible a interacciones, pues el bloqueo de una vía se vería compensado por la otra. Los niveles de bictegravir se incrementaron en más de un 300% al coadministrarse con inhibidores de las dos vías metabólicas y cayeron en un 75% al coadministrarse con inductores de las dos vías metabólicas. Bictegravir no presenta interacciones significativas con anticonceptivos orales ni con el tratamiento contra el virus de la hepatitis C (VHC) Harvoni® (sofosbuvir/ledipasvir). El fármaco debe administrarse dos horas antes o después de tomar antiácidos, ya que dicha familia de fármacos afectaría a su absorción.
El ensayo clínico de fase II, a doble ciego y controlado con placebo, comparó el uso de bictegravir con el de dolutegravir como terapia de inicio en personas sin experiencia en tratamientos.
Un total de 98 personas fueron incluidas en el estudio. Casi todas eran hombres y más de la mitad de etnia blanca. La mediana de la edad era de 32 años. Casi todas ellas presentaban infección asintomática, la mediana del recuento de CD4 era de 450 células/mm3 y la mediana de la carga viral era de 4,4log copias/mL. Todos los participantes tenían una función renal dentro de la normalidad. No se aceptó en el estudio a personas coinfectadas por el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C.
Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente (en proporción 2:1) a recibir 75mg de bictegravir o 50mg de dolutegravir, en ambos casos junto a 25mg de tenofovir-TAF (tenofovir alafenamida) y 200mg de emtricitabina (estos dos últimos fármacos se encuentran coformulados en Descovy®). Cada uno de los dos grupos contaba con un subgrupo que recibió únicamente placebo.
El estudio tuvo una duración de 48 semanas y el objetivo principal fue medir el porcentaje de participantes de cada grupo con carga viral inferior a 50 copias/mL a las 24 semanas.
Ambos tratamientos fueron altamente eficaces. El 97% de los participantes con bictegravir tenían una carga viral inferior a 50 copias/mL a las 24 y a las 48 semanas. Los porcentajes en el grupo con dolutegravir fueron del 94% a las 24 semanas y del 91% a las 48 semanas. Las diferencias entre ambos grupos no alcanzaron niveles significativos.
Una persona en el grupo con bictegravir y dos en el brazo con dolutegravir tenían carga viral superior a 50 copias/mL a las 48 semanas y, tras la secuenciación del ARN vírico, no se hallaron en ninguno de los tres casos mutaciones de resistencia.
Los niveles de CD4 aumentaron rápidamente –algo habitual en los tratamientos con inhibidores de la integrasa–. El promedio del aumento de los niveles de CD4 durante el estudio fue de 258 células/mm3 con bictegravir y de 192 células/mm3 con dolutegravir. La diferencia no fue estadísticamente significativa.
Ambos regímenes fueron, en general, seguros y bien tolerados, sin efectos adversos graves asociados al tratamiento ni el fallecimiento de ningún participante. Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea (12% de los participantes de cada brazo) y náuseas (8% de los participantes con bictegravir y 12% de aquellos con dolutegravir). Uno de los participantes con bictegravir con historial previo de dermatitis alérgica interrumpió el tratamiento por causa de la urticaria a las 24 semanas de iniciar el tratamiento.
La tasa de filtración glomerular disminuyó 7 mL/min en el grupo con bictegravir y 11,3mL/min en el grupo con dolutegravir a la semana 48 de estudio, pero no se dieron interrupciones del tratamiento por causas renales ni casos de tubulopatía renal en ninguno de los dos grupos.
Los buenos resultados del estudio han llevado al diseño de una coformulación de bictegravir, tenofovir-TAF y emtricitabina en un comprimido de una toma diaria para la fase III de investigación. La optimización farmacocinética llevada a cabo por dicha coformulación ha permitido reducir la dosis de bictegravir hasta los 50mg por comprimido.
De hecho, cuatro ensayos clínicos de fase III con dicha coformulación han completado ya la inclusión de participantes y se encuentran en disposición de iniciarse. Uno de ellos comparará la coformulación basada en bictegravir con Triumeq® (dolutegravir/lamivudina/abacavir).
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Zhang H et al. (Custodio J presenting) Clinical pharmacology of the HIV integrase strand transfer inhibitor bictegravir. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 40, 2017.
Sax P et al. Randomized trial of bictegravir or dolutegravir with FTC/TAF for initial HIV therapy. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 41, 2017.
Sax PE et al. Bictegravir versus dolutegravir, each with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. The Lancet HIV. February 14, 2017 (online ahead of print). http://thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018%2817%2930016-4/fulltext. http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(17)30016-4.
