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Tratar la hepatitis C sin interferón pegilado y ribavirina

La combinación de dos fármacos experimentales se muestra prometedora inhibiendo la carga viral del VHC

El tratamiento estándar para el virus de la hepatitis C (VHC) con interferón pegilado y ribavirina no siempre es eficaz y se ve limitado por los efectos secundarios. Aunque manejables, éstos pueden llegar a ser tan graves que muchas personas deciden retrasar o interrumpir la terapia. Por consiguiente, urgen nuevos compuestos más eficaces, más fáciles de administrar y con menos efectos adversos. Afortunadamente, hay muchos nuevos medicamentos orales específicos anti-VHC en fase de desarrollo, pero al menos en los próximos años parece que deberán emplearse en combinación con el tratamiento actual: interferón pegilado, ribavirina o ambos.

De forma similar a lo que sucede con los tratamientos para el VIH, en el caso que nos ocupa, la infección por VHC, la terapia de combinación puede ser crucial para que no se produzcan resistencias. El virus de la hepatitis C realiza billones de copias al día, lo que aumenta la probabilidad de que se produzcan mutaciones, que pueden provocar resistencia a los fármacos. Por lo tanto, para evitar la aparición de resistencias, los nuevos fármacos en investigación deberán emplearse con interferón pegilado, ribavirina o ambos. Se podría esperar regímenes anti-VHC sin el estándar actual de tratamiento cuando puedan combinarse varios medicamentos que actúen sobre distintas dianas del ciclo vital del virus hepático.

Ésta es, precisamente, la hipótesis de investigación del ensayo INFORM 1, un estudio llevado a cabo por Roche en colaboración con los laboratorios Intermune y Pharmasset, en el que se evalúa un régimen de combinación compuesto por dos medicamentos orales cuya acción va dirigida directamente contra el VHC, sin el uso de interferón pegilado o ribavirina. La combinación estuvo formada por los medicamentos en experimentación RG7128 (antes R7128), un inhibidor de la polimerasa, y RG7227 (antes R7227; también conocido como ITMN-191), un inhibidor de la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C.

Se trata de un ensayo de fase I, a doble ciego, de escalado de dosis, en el que participaron 64 personas que sólo estaban infectadas por hepatitis C. Los resultados fueron presentados en el 60 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés], que se celebró en Boston (EE UU) del 30 de octubre al 3 de noviembre.

Los participantes del INFORM 1 formaban un grupo variado de pacientes con ninguna o alguna experiencia en el tratamiento para la hepatitis C: personas que nunca lo habían recibido y personas que ya lo habían tomado anteriormente, entre ellas, un grupo que había tenido una respuesta nula a un ciclo de tratamiento previo (un descenso de la carga viral del VHC inferior a 1log a las 4 semanas o inferior a 2log a las 12 semanas de tratamiento).

Los 64 participantes, que tenían genotipo 1 del VHC (el que responde peor al tratamiento estándar), fueron distribuidos aleatoriamente en 7 cohortes que tomaron diversas combinaciones de RG7128 y RGT227 o bien placebo durante un período de 14 días.

Los dos grupos que formaban la cohorte A recibieron una monoterapia de 3 días de duración con ó 500mg de RG7128 dos veces al día o bien 100mg de RG7227 tres veces al día. Desde el día 4 hasta el día 7, dos grupos de esta cohorte tomaron una combinación de ambos medicamentos. Las restantes cohortes (de la B a la G) recibieron dosis escaladas de RG7128 (500 ó 1.000mg dos veces al día) más RG7227 (100 ó 200mg tres veces al día o bien 600 ó 900mg dos veces al día) [véase el diseño del estudio en la imagen].

Ninguno de los participantes tomó el tratamiento estándar para la hepatitis C durante la dosificación de RG7128 y RG7227, pero sí lo recibieron (interferón pegilado alfa-2a y ribavirina) después del período de las 2 semanas iniciales de dosificación de los medicamentos experimentales, a excepción de la cohorte A, que lo empezó a partir de la segunda semana.

Los resultados que se han presentado en el encuentro de la AASLD corresponden a las tres últimas cohortes en las que estaban incluidos los participantes que recibieron los regímenes con dosis más elevadas de los dos medicamentos tomados dos veces al día (E: pacientes pretratados; F: pacientes pretratados con respuesta nula; G: pacientes naïve).

Los resultados muestran que todos los pacientes que recibieron regímenes de RG7128/RG7227 dos veces al día experimentaron un descenso continuo del ARN del VHC (con una reducción viral que sigue un patrón en dos fases).

La tasa más elevada de respuesta al tratamiento al día 13 se observó en los pacientes naïve (cohorte G) que recibieron 1.000mg de RG7128 y 900mg de RG7227, ambos dos veces al día: un 80% con carga viral por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ, en sus siglas en inglés, <43 UI/mL) y un 63% por debajo del límite inferior de detección (LLOD, en sus siglas en inglés, <15 UI/mL).  

En la cohorte F, compuesta por pacientes con experiencia previa al tratamiento estándar, pero con respuesta nula a éste, que tomaron las mismas dosis que los participantes naïve, las tasas de respuesta fueron de un 50% (LLOQ) y un 25% (LLOD).

En ambas cohortes que recibieron la misma dosificación (1.000/900mg), el ARN del VHC disminuyó una mediana de -5,1log10 UI/mL en los pacientes naïve y -4,9log10 UI/mL en los participantes con respuesta nula a un tratamiento previo.

Los pacientes pretratados de la cohorte F, que tomaron la dosis más baja de RG7227 junto con 1.000mg de RG7128, mostraron tasas de respuesta más bajas que los otros grupos (50% -LLOQ- y 13% -LLOD-). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre la dosificación de dos veces al día y la de tres veces al día. Los resultados de este estudio también evidencian que la respuesta fue similar entre los participantes con genotipo 1a y 1b del VHC.

Por lo que respecta a la seguridad, la combinación de los medicamentos experimentales fue generalmente bien tolerada: no se produjeron efectos secundarios graves, modificación de dosis o interrupciones del tratamiento. Los efectos adversos comunicados con más frecuencia fueron: cefalea, náuseas y diarrea, que se produjeron con una frecuencia similar a la observada en las cohortes que recibieron la dosificación más baja. Durante el período de estudio, tampoco se evidenció el desarrollo de mutaciones de resistencia a RG7128 ó a RG7227.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores concluyen que la combinación del inhibidor de la polimerasa RG7128 y el inhibidor de la proteasa RG7227 del VHC durante 14 días “proporciona una reducción viral sostenida y una potencia antiviral significativa tanto en pacientes naïve al tratamiento como en aquéllos con experiencia previa; además, este régimen oral, tomado dos veces al día, parece ser seguro y bien tolerado”.

Las tres compañías que colaboran en este ensayo han anunciado que, en el primer trimestre de 2010, se iniciará la fase II del ensayo. El INFORM-2 evaluará la respuesta virológica rápida (ARN del VHC indetectable tras cuatro semanas de terapia) en pacientes con genotipo 1 no respondedores a un tratamiento previo. Los participantes recibirán dos veces al día RG7128/RG7227 solo y en combinación con interferón pegilado alfa-2a, ribavirina o ambos. Asimismo, en el primer semestre del mismo año, se prevé el comienzo de los estudios que evaluarán la respuesta virológica sostenida (carga viral del VHC indetectable 24 semanas después de finalizar el tratamiento) a esta combinación de medicamentos experimentales para la hepatitis C.

Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencias: Gane EJ, Roberts SK, Stedman CA, et al. Combination Therapy with a Nucleoside Polymerase (R7128) and Protease (R7227/ITMN-191) Inhibitor in HCV: Safety, Pharmacokinetics, and Virologic Results from INFORM-1. 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2009). Boston. October 30-November 1, 2009. Abstract 193.

Pogam S Le, Chhabra M, Ali S, et al. Combination Therapy with Nucleoside Polymerase R7128 and Protease R7227/ITMN-191 Inhibitors in Genotype 1 HCV Infected Patients: Interim Resistance Analysis of INFORM-1 Cohorts A-D. 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2009). Boston. October 30-November 1, 2009. Abstract 1585.

Morcos PN, Kulkarni R, Ipe D, et al. Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD) of Combination R7227 and R7128 Therapy from INFORM-1 Demonstrates Similar Early HCV Viral Dynamics when R7227 is Combined with either PEG-IFN/Ribavirin (SOC) or R7128. 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2009). Boston. October 30-November 1, 2009. Abstract 1594.

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