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Bictegravir, un inhibidor de la integrasa en investigación, se muestra prometedor en sus primeras fases de desarrollo

El fármaco se desarrollará coformulado junto a tenofovir alafenamida y emtricitabina

Un nuevo inhibidor de la integrasa en investigación conocido como bictegravir (también bajo el nombre de GS-9883) ha mostrado un buen perfil farmacocinético y de tolerabilidad, así como una buena eficacia antiviral y una baja presencia de resistencias cruzadas con otros fármacos de la misma familia en una serie de estudios presentados en el marco del encuentro ASM Microbe 2016, celebrado recientemente en Boston (EE UU).

Los inhibidores de la integrasa son una familia de antirretrovirales con altas tasas de eficacia y, en general, buenos niveles de tolerabilidad. Este hecho ha llevado al desarrollo constante de nuevas moléculas dentro de esta familia, entre las cuales cabotegravir es el fármaco que se encuentra en la fase de desarrollo más avanzada (véase La Noticia del Día 13/01/2016).

Mientras que cabotegravir se encuentra ya en fase III de investigación clínica –la última antes de la aprobación– bictegravir se encuentra en fase I –el primer contacto del medicamento con humanos–.
En el cribado de sustancias que llevó al inicio de la investigación de bictegravir, el fármaco fue seleccionado por poseer determinadas características estructurales que hacían prever una alta afinidad por la integrasa del VIH y buenos niveles de estabilidad metabólica.

En los estudios in vitro llevados a cabo con bictegravir se observó una potente actividad frente al VIH de genotipo salvaje (sin mutaciones de resistencia) y una potencia superior a la del resto de inhibidores de la integrasa en virus con mutaciones de resistencia. Su semivida estimada en humanos es de 19 horas, hecho que permite su administración en una toma diaria.

Respecto a raltegravir (Isentress®) y elvitegravir (en Stribild® y Genvoya®), bictegravir mostró, en ensayos in vitro, un mejor perfil de resistencias y frente a dolutegravir (Tivicay®, también en Triumeq®), el fármaco evidenció una mayor potencia frente al VIH con mutaciones de resistencia de alto nivel.

Las mutaciones de resistencia a bictegravir observadas mostraron bajos niveles de resistencia cruzada con raltegravir o dolutegravir y niveles intermedios respecto a elvitegravir.

En un primer estudio de laboratorio presentado en ASM Microbe 2016, un equipo de investigadores evaluó la actividad antiviral in vitro de bictegravir solo o en combinación con tenofovir alafenamida (en Descovy® y Genvoya®), emtricitabina (Emtriva®; también en Descovy®) y darunavir (Prezista®).

Los investigadores hallaron que bictegravir en monoterapia mostraba una gran potencia frente a diversas cepas de VIH-1 de genotipo salvaje, además de frente al VIH-2. La combinación con otros antirretrovirales resultaba sinérgica y con mínimos niveles de toxicidad sobre los cultivos de células humanas con los que se experimentó.

Estos buenos resultados en fase preclínica llevaron a un equipo estadounidense de investigadores a desarrollar el primer ensayo clínico de fase I, en el cual se evaluaron los resultados de 10 días de monoterapia con bictegravir en un pequeño grupo de personas con el VIH.

Un total de 20 personas con el VIH participaron en el estudio. Los participantes podían no tener experiencia en tratamientos o, en el caso de tenerla, no haber tomado previamente inhibidores de la integrasa y llevar, al menos, 20 semanas sin tomar antirretrovirales.

La totalidad de los participantes excepto una persona eran hombres, la mayoría de etnia blanca y la mediana de la edad era de 35 años. El recuento de CD4 promedio al inicio era de 440 células/mm3 y la media de la carga viral era de 4,4log copias/mL.
Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir bictegravir (a dosis de 5, 25, 50 o 100mg) o placebo; en todo caso una vez al día y con el estómago vacío durante un total de 10 días. Al inicio del estudio y antes de tomar la última dosis se realizó una prueba de resistencias.

Bictegravir conllevó descensos rápidos y dosis-dependientes de la carga viral (de entre 1,45 y 2,43log copias/mL en el día 11 de tratamiento). En el grupo con placebo no se observaron cambios de carga viral.

La carga viral siguió bajando hasta el día 14 (cuatro días después de la última dosis) en el grupo con dosis de 50mg y hasta el día 17 (siete días después de la toma del último comprimido) en el grupo con dosis de 100mg de bictegravir.

Un participante del grupo con 50mg de bictegravir y dos del grupo con dosis del 100mg del fármaco alcanzaron cargas virales inferiores a 50 copias/mL en el momento de finalizar el tratamiento.

En el estudio, bictegravir mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en todas las dosis estudiadas, sin efectos adversos graves ni interrupciones del tratamiento por efectos adversos.
Durante el ensayo, en los grupos con bictegravir tres participantes experimentaron dolor de cabeza y 2 diarreas.

No se observó el desarrollo de mutaciones de resistencia a inhibidores de la integrasa, aunque este evento era difícilmente esperable en un ensayo de tan corta duración.

Los resultados del presente estudio muestran un prometedor perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de bictegravir, aunque dado el pequeño tamaño del estudio será necesario un volumen muy superior de datos –obtenida en estudios con más participantes y de mayor duración– para poder verificar las tendencias mostradas en este ensayo.

La dosis de bictegravir seleccionada para los siguientes ensayos será la de 50mg diarios y el fármaco será investigado en forma de coformulación junto a tenofovir alafenamida y emtricitabina.

Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Lazerwith S, Cai R, Chen X, et al. Discovery of GS-9883, an HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI) with Improved Pharmacokinetics and In Vitro Resistance Profile. ASM Microbe. June 16-20, 2016. Abstract Sunday-414.

Jones G, Goldsmith J, Mulato A, et al. GS-9883, a Novel HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI) with Optimized In Vitro Resistance Profile.ASM Microbe. June 16-20, 2016. Abstract Sunday-413.
Tsiang M, Kan E, Tsai L, et al. Antiviral Activity of GS-9883, a Potent Next Generation HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor. ASM Microbe. June 16-20, 2016. Abstract PW-031/Sunday 416.

Gallant J, Thompson M, Mills T, et al. Novel INSTI GS-9883 10 Day Monotherapy in HIV-1 Infected Subjects. ASM Microbe. June 16-20, 2016. Abstract PW-030/Sunday-415.

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