Las tasas de respuesta son muy elevadas, aunque sería deseable un adecuado análisis de mutaciones de resistencia antes de iniciar el tratamiento
Un ensayo clínico de fase II presentado en el 64 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés], celebrado recientemente en Washington DC (EE UU), ha evaluado la eficacia y seguridad de una combinación formada por faldaprevir, deleobuvir y PPI-668 (con o sin ribavirina) en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 1.
La combinación evaluada contiene tres fármacos en investigación de tres familias diferentes: el inhibidor de la proteasa NS3/4A faldaprevir, el inhibidor de la polimerasa NS5B no análogo de nucleósido deleobuvir y el inhibidor del complejo de replicación NS5A conocido como PPI-668.
Los 36 participantes seleccionados en el estudio fueron distribuidos en tres cohortes de 12 integrantes cada una:
- Cohorte 1: 600mg dos veces al día de deleobuvir, 120mg una vez al día de faldaprevir, 200mg una vez al día de PPI-668 y ribavirina (dosis ajustada al peso)
- Cohorte 2: 400mg dos veces al día de deleobuvir, 120mg una vez al día de faldaprevir, 200mg una vez al día de PPI-668 y ribavirina (dosis ajustada al peso)
- Cohorte 3: 600mg dos veces al día de deleobuvir, 120mg una vez al día de faldaprevir y 200mg una vez al día de PPI-668
Las tres terapias evaluadas tuvieron una duración de 12 semanas y un seguimiento tras la finalización del tratamiento de 24 semanas.
Para poder ser incluidos en el estudio, los participantes debían tener VHC de genotipo 1a (con peor respuesta al tratamiento que el 1b), no padecer cirrosis, tener una carga viral del VHC superior a 500.000 UI/mL y no contar con otras afecciones que pudieran incidir en las mediciones de eficacia y/o seguridad. En el estudio no se incluyó a personas coinfectadas por VIH.
Al comparar las características demográficas de las tres cohortes, la mediana de edad fue de 55 años en las tres. El porcentaje de hombres fue superior en la cohorte 1 (83%) respecto al observado en las cohortes 2 y 3 (67 y 62%, respectivamente). La carga viral al inicio del estudio fue similar en las tres cohortes, con una mediana de 6,51log UI/mL. Del mismo modo, los niveles de las transaminasas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) fueron comparables entre los tres grupos, con medianas de 77 y 56 UI/mL, de forma respectiva.
Este análisis interino solo incluyó las tasas de carga viral indetectable hasta la cuarta semana de seguimiento posterior a la finalización del tratamiento, concepto conocido como respuesta virológica sostenida a la cuarta semana (RVS4), el cual, aunque no debe interpretarse como la tasa de personas curadas (después de la cuarta semana de la conclusión aún pueden tener lugar recidivas), sí que es un buen indicador de eficacia y conlleva una probabilidad alta de curación.
En el momento del análisis, la totalidad de los participantes que habían alcanzado la octava semana de tratamiento tenían carga viral indetectable (cuatro participantes de la cohorte 3 -de inicio más tardío- y 11 participantes de las cohortes 1 y 2).
Mientras que de la cohorte 3 solo se disponía de datos hasta la octava semana de tratamiento, en el caso de las cohortes 1 y 2 se tenía, además, datos de respuesta de final de tratamiento (nueve participantes de la cohorte 1 y ocho de la cohorte 2 habían alcanzado este punto) y de RVS4 (siete participantes de la cohorte 1 y seis de la cohorte 2). Todas las personas de las que se disponía de datos al final del tratamiento tenían viremia indetectable. Del mismo modo, la tasa de RVS4 fue del 100%.
Cabe tener en cuenta que un participante de la cohorte 1 fue excluido a la quinta semana de tratamiento por rebrote virológico (por lo que los resultados no corresponden a un análisis por intención de tratamiento, sino a uno por protocolo), que se asoció a la presencia ya desde el comienzo del estudio de dos mutaciones de resistencia a inhibidores del complejo de replicación NS5A: Q30L y Y93H, y a la mutación A421V, que conferiría resistencia a los inhibidores de la polimerasa NS5B.
La biterapia virtual seguida por el participante (solo ribavirina y faldaprevir eran 100% activos desde el inicio del estudio) acabó desencadenando la aparición de la mutación R155K, de resistencia a inhibidores de la proteasa NS3, además de dos nuevas mutaciones de resistencia a inhibidores del complejo de replicación NS5A (L31V y Q30L/P), hechos que comportaron el rebrote virológico.
Los efectos secundarios fueron semejantes a los ya observados en anteriores estudios con faldaprevir y deleobuvir. Entre ellos destacarían exantema cutáneo y efectos adversos gastrointestinales. A excepción de un caso de fatiga grave, el resto de efectos adversos relacionados por los investigadores con los fármacos en estudio fueron de intensidad leve-moderada. Únicamente un participante interrumpió el tratamiento por causa de efectos adversos (por voluntad propia lo abandonó a la semana nueve debido a efectos secundarios gastrointestinales, si bien posteriormente lo retomó y logró alcanzar indetectabilidad viral).
Los resultados del presente análisis interino muestran, por un lado, la gran eficacia obtenida por combinaciones de fármacos de acción directa con mecanismos de acción diferentes, lo que indicaría una acción sinérgica derivada de dicha estrategia.
Por otro lado, el análisis en profundidad de las mutaciones de resistencia del único caso de fracaso virológico del estudio pone de manifiesto el potencial que la implantación de pruebas de resistencia, antes de empezar el tratamiento, tendría de cara a seleccionar la combinación más adecuada para la persona.
Ante el elevado número de fármacos anti-VHC de acción directa que podrían comercializarse en los próximos años, una selección adecuada, basada en características de la persona y del virus de la hepatitis C, podría permitir tratamientos personalizados que conseguirían tasas de curación muy elevadas.
Fuente: NATAP / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Lalerazi J, Holland L, Glutzer E, et al. Rapid and Consistent Virologic Responses in a Phase 2 Trial of a New All-Oral Combination of Faldaprevir, Deleobuvir and PPI-668, with and without Ribavirin, in Patients with HCV Genotype-1a Infection. 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2013). Washington, DC, November 1-5, 2013. AbstractLB-20.
