Nuevas estrategias de interrupción estructurada del tratamiento: se reabre la polémica
Ayer sobresalieron dos ponencias contra corriente sobre la posibilidad de interrumpir la terapia antirretroviral de forma controlada.
En 2006, el debate en torno a la interrupción estructurada del tratamiento (IET) experimentó lo que parecía un definitivo punto de inflexión en la XII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en sus siglas en inglés) celebrada en Denver (EE UU). En aquella ocasión, se presentaron los primeros resultados del SMART (siglas en inglés de Estrategias para el manejo de la terapia antirretroviral), un estudio internacional de gran tamaño diseñado para examinar los efectos de la terapia intermitente en pacientes con VIH.
A tenor de aquellos resultados, la larga controversia entre partidarios y detractores de la interrupción estructurada del tratamiento se inclinó a favor de estos últimos, al quedar demostrado que los riesgos potenciales de la interrupción superaban sus posibles beneficios. En concreto, el estudio SMART evidenció que las personas que habían suspendido por un tiempo el tratamiento mostraban una mayor tasa de mortalidad, así como un riesgo más elevado de desarrollar infecciones oportunistas y enfermedad cardiovascular. La mayoría de datos presentados desde entonces ha ido en la misma línea (véanse La Noticia del Día 01/12/06, 22/01/07 y 08/05/08). Al menos, hasta ayer.
El martes, el doctor Maggiolo presentó en Glasgow el análisis interino por intención de tratamiento del estudio LOTTI a los 4 años, un ensayo italiano en curso, prospectivo, controlado y de distribución aleatoria, cuyo objetivo es comparar la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) continuada con una estrategia de interrupción del tratamiento guiada por el nivel de linfocitos T-CD4. El estudio LOTTI está diseñado para demostrar la equivalencia de ambos enfoques.
A tal fin, un total de 329 pacientes con carga viral indetectable (ARN del VIH <50 copias/mL) y recuentos de CD4 superiores a 700 células/mm3 se distribuyeron aleatoriamente entre un grupo que debía continuar con TARGA y otro que debía interrumpirla. Según el diseño de LOTTI, las personas en IET reanudan la terapia si su nivel de CD4 baja de 350 copias/mm3 y vuelven a interrumpirla cuando su nivel de CD4 supera nuevamente las 700 células/mm3 con supresión virológica.
El criterio de valoración principal es clínico: el desarrollo de una enfermedad oportunista, el fallecimiento por cualquier causa o la aparición de cualquier afección no oportunista que requiera hospitalización. Los criterios secundarios son la aparición de efectos adversos importantes, el fracaso virológico y el coste económico del tratamiento.
El seguimiento del grupo que ha interrumpido la terapia asciende a 1.388 persona-años, con un total de 241 ciclos de interrupción. De media, los pacientes en esta rama recibieron la TARGA durante el 34,7% del total del tiempo de seguimiento (mediana: 515 días), frente a un 98,3% en el grupo de control (mediana: 1.530 días).
El 12,1% de los participantes en el grupo de la IET alcanzó el criterio de valoración principal, mientras que en el grupo de control lo hizo el 11,6% de los pacientes (cociente de probabilidades [CP]: 1,05; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,5-2,1). Según el diseño de LOTTI, esta diferencia entre los brazos del estudio demuestra la equivalencia de las dos estrategias.
Otro aspecto llamativo fue el de las resistencias. Aparecieron mutaciones que confieren resistencia al tratamiento en el 4,8% de los pacientes en la rama de IET, frente al 6,7% en el grupo de control (CP: 0,79; IC95%: 0,3-1,8).
Por otra parte, se observaron efectos adversos de grado 3 ó 4 en el 27,4% de los pacientes del grupo de control, frente al 20,6% de los de la IET. Además, el coste medio diario para las personas en el grupo de control fue de 20,29 euros frente a 9,07 euros en la rama de la interrupción estructurada del tratamiento (p <0,0001).
Estos resultados difieren de los arrojados por el mencionado estudio SMART, pero eso no fue todo. Maggiolo explicó que los acontecimientos clínicos de carácter cardiovascular habían sido más numerosos en el grupo de control que en el de la IET (9 frente a 1, respectivamente), en abierta contradicción con el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular encontrado en el SMART. Para explicar estas discrepancias, Maggiolo defendió que los efectos metabólicos de la TARGA exigen un seguimiento a muy largo plazo, superior al efectuado en el estudio SMART.
En función de estos resultados, Maggiolo sostuvo que la interrupción estructurada del tratamiento puede ser una posible alternativa para algunas personas en TARGA efectiva, siempre y cuando se mantenga un umbral seguro de CD4 (en el diseño de SMART, la terapia se reanudaba cuando el recuento de CD4 descendía por debajo de 250 células/mm3, y se volvía a suspender cuando superaba el nivel de 350 células/mm3).
Ante las preguntas del público, el investigador italiano defendió el diseño del estudio afirmando que la mayoría de los participantes en IET había comenzado la terapia por primera vez con niveles iniciales de CD4 en torno a las 350 células/mm3. Asimismo, reconoció que son necesarias más investigaciones para confirmar sus hallazgos.
El doctor Cohen fue el responsable de la segunda presentación sobre un estudio de IET: los resultados a las 24 semanas del ensayo estadounidense FOTO. Este estudio, prospectivo, controlado y de distribución aleatoria de 48 semanas, tiene por objeto comparar una TARGA continuada compuesta por efavirenz (EFV, Sustiva®), tenofovir (TDF, Viread®) y emtricitabina (FTC, Emtriva®) con una estrategia de interrupción del tratamiento consistente en cambiar a cinco días consecutivos de terapia (en general, de lunes a viernes) con dichos fármacos seguidos por dos días de interrupción. La elección de EFV/TDF/FTC se debe a su prolongada vida media. El ensayo FOTO está diseñado para mostrar la equivalencia de ambas estrategias.
El FOTO contó con 60 pacientes (30 en cada brazo del estudio) con un recuento de CD4 superior a 200 células/mm3 (nivel medio de CD4: 663 células/mm3) y supresión virológica sostenida. El ARN viral se midió a las 4, 12 y 24 semanas. En el grupo de IET, la carga viral (CV) también se midió tras cada interrupción de dos días. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con supresión virológica (CV <50 copias/mL) a la semana 24.
Un total de 53 personas completaron las 24 semanas del estudio (25 en IET y 28 en TARGA continuada). Los siete participantes que abandonaron antes de la semana 24 tenían una carga viral indetectable. Hubo seis repuntes virales (CV: 50-500 copias/mL) en el grupo de la IET frente a nueve en el de control. No se produjo ningún fracaso virológico (CV confirmada superior a 400 copias/mL) durante las 24 semanas. Mediante un análisis por intención de tratamiento, la carga viral fue inferior a 50 copias/mL en el 83% (IC95%: 70-97) de pacientes en el grupo de IET frente al 80% (IC95%: 66-94) en el grupo de control (100% frente a 86%, respectivamente, si se tiene en cuenta los participantes que completaron el análisis). Las tasas de supresión virológica y de repuntes virales fueron equivalentes en las dos ramas.
Hubo tres acontecimientos adversos leves de tipo neuropsiquiátrico: dos en la rama de IET y uno en la de control.
Aunque los datos de CD4 a las 24 semanas mostraban una diferencia a favor del grupo de control, Cohen aseguró a la audiencia que se trataba de algo puntual y que los datos de que disponían en la actualidad también revelaban la equivalencia de ambas estrategias a este respecto.
En sus conclusiones, el investigador señaló que “los datos confirman el éxito de cinco días en terapia/dos días de suspensión para mantener la supresión virológica durante, al menos, veinticuatro semanas en personas que reciben EFV/TDF/FTC” (combinación actualmente coformulada en un sola pastilla, Atripla®).
Los datos procedentes de LOTTI y FOTO no invalidan los resultados del estudio SMART (mucho más grande que los anteriores), pero sugieren que algunas personas sí podrían beneficiarse de ciertas estrategias de interrupción estructurada del tratamiento. Habrá que esperar a que nuevos datos arrojen más luz sobre esta cuestión.
Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Maggiolo F, et al. CD4-guided STI in patients responding to HAART. IX International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. 11 November 2008, Glasgow, UK. Abstract O213.
Cohen C, et al. The FOTO study: 24-week results support the safety of a 2-day break on efavirenz-based antiretroviral therapy. IX International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. 11 November 2008, Glasgow, UK. Abstract O214.
